摘要 :納米載藥體系作為一類具有可控性和靶向性的藥物遞送工具， 可以保護生物分子藥物免于細胞內(nèi)快速酶促降解、免于快速血液清除，確保將生物分子藥物安全遞送至作用部位，從而有效改善藥物的生物利用度，提高藥物療效并降低毒副作用，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，在功能材料研究和腫瘤靶向治療研究中受到廣泛關(guān)注， 近年來，通過使用功能性生物分子對納米載藥體系表面進行功能化修飾，進一步改善其生物相容性和藥物的生物活性是納米醫(yī)學(xué)研究的熱點，細胞核是很多抗腫瘤物質(zhì)的主要作用位點，而核定位信號(ＮＬＳ)肽，作為一類能夠識別并定位于細胞核的功能化多肽，能夠穿透生物膜并靶向細胞核，被認為是構(gòu)建納米載藥體系的通用工具，將核定位信號肽用于構(gòu)建具有核靶向能力的功能化納米載藥體系，在抗腫瘤治療領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值， 盡管目前已經(jīng)開發(fā)出多種核靶向功能化納米載藥體系的合成工藝，但是由于制備成本高和合成工藝復(fù)雜，將核靶向納米載體從實驗階段轉(zhuǎn)化到臨床階段還有一段漫長的研究過程，本文重點從核靶向功能化納米載藥體系的組成與構(gòu)建入手進行闡述，對其入核方式和入核條件進行分析，并針對抗腫瘤納米載藥體系現(xiàn)存的問題對今后發(fā)展的方向作出展望。
腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，提高抗腫瘤藥物靶向性始終是抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點[１]，功能化納米載藥體系的構(gòu)建為解決這一難題提供了有力的工具， 腫瘤治療的效果在很大程度上取決于治療藥物向其細胞內(nèi)最終靶標部位的遞送效率，已經(jīng)證明，腫瘤細胞核是化療藥物、基因治療、自由基治療和光熱治療等大多數(shù)抗腫瘤治療策略的主要作用靶點[２]，傳統(tǒng)的病毒載體盡管能夠靶向細胞核，但使用病毒載體可能會導(dǎo)致病毒基因插入原癌細胞[３]，破壞腫瘤抑制因子的表達或改變原癌基因的表達，對細胞的代謝活動產(chǎn)生影響，其生物安全性面臨巨大挑戰(zhàn)，近年來，核定位信號肽，作為一類能夠識別并定位于細胞核的功能化多肽，由于其能夠穿透生物膜并靶向細胞核，引起人們的廣泛關(guān)注，ＮＬＳ 肽修飾的納米載藥體系作為一種非病毒藥物載體，有望為新型細胞核靶向性抗腫瘤藥物遞送體系的構(gòu)建提供新的思路。
1 核定位信號納米載藥體系的構(gòu)建與組成
納米載藥體系作為一種藥物載體，在炎癥、神經(jīng)保護和抗腫瘤等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，它能作為抗腫瘤物質(zhì)(例如化療藥物、寡核苷酸、光敏劑等)的運輸工具，有效保護抗腫瘤物質(zhì)在腫瘤細胞中不被降解[４]，應(yīng)用納米載藥體系改善抗腫瘤藥物療效是當前納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點，其中，用 ＮＬＳ肽修飾的功能化納米載藥體系，由于其獨特的核靶向功能，可以將抗腫瘤物質(zhì)直接遞送至細胞核，從而極大提高抗腫瘤藥物的療效，ＮＬＳ 肽修飾的功能化納米載藥體系由 ＮＬＳ 多肽、基本納米粒子骨架以及抗腫瘤物質(zhì)(化療藥物、小干擾 ＲＮＡ、ＤＮＡ、活性氧等)組成，其構(gòu)建策略也因其材料的不同而千差萬別，其基本過程為，將需要裝載的抗腫瘤物質(zhì)利用動力學(xué)原理(例如吸附作用和滲透作用等) 裝載于納米粒子表面或內(nèi)部，通過共價鍵或離子鍵的方式將ＮＬＳ 肽與之組裝構(gòu)成一個復(fù)合物，
1.1 NLS納米載藥體系的構(gòu)建
將 ＮＬＳ 肽與納米粒子骨架綴合通常采用的方法有自組裝、靜電作用和化學(xué)官能團連接等方法，從穩(wěn)定性角度考慮，化學(xué)官能團連接是目前比較穩(wěn)定而有效的方法[５￣６]，多糖是一種良好偶聯(lián)劑，其反應(yīng)基團能偶聯(lián)多肽，Ｈａｎ 及其同事采多糖作為交聯(lián)劑，將谷氨酸、甘氨酸綴合于透明質(zhì)酸膠束上，提高了載藥體系在血清中的穩(wěn)定性[７]，某些氨基酸具有特殊的官能團，對現(xiàn)有的 ＮＬＳ 肽進行氨基酸改造會使 ＮＬＳ 肽與材料連接， 例如，目前許多實驗室對現(xiàn)有的 ＮＬＳ 肽進行半胱氨酸改造，通過二硫鍵將其綴合于材料表面來獲得可以靶向細胞核的藥物載體，另外，還能對現(xiàn)有的 ＮＬＳ 肽進行組氨酸改造，利用組氨酸上的咪唑基與金屬陽離子( 例如Ｆｅ２＋、Ｎｉ３＋) 形成配位化合物，也是一種可行的策略， 這種帶有 ＮＬＳ 肽的納米載藥體系能較好地將以細胞核為主要作用靶點的抗腫瘤物質(zhì)( 例如放線菌素 Ｄ、小干擾 ＲＮＡ、ＤＮＡ 及伊立替康等) 遞送至細胞核[８，９]
1.2 NLS納米載藥體系的組成
1.2.1 核定位信號肽(NLS肽) 具有NLS序列且能通過與核膜上的NLS受體識別,定位于核區(qū)的多肽稱為NLS肽，NLS序列分為經(jīng)典核定位信號序列(ｃNLS) 和非經(jīng)典核定位信號序列(ｎｃNLS)， ｃNLS是指含有 １ 組或２ 組堿性氨基酸的序列，通常是富含賴氨酸 Ｋ 和精氨酸 Ｒ 的 Ｋ-(Ｋ/ Ｒ)-Ｘ-(Ｋ/ Ｒ)序列，其介導(dǎo)的入核過程，通常需要輸入蛋白-α / β( improtin-α / β) 的共同參與，而 ｎｃNLS不具備上述序列特征，并且其入核主要通過與 improtin-β 家族受體的直接識別，不需要 improtin-α 的參與， ｃNLS常見序列如Table1[10-15]所示。
１.2.2 用于納米載藥體系構(gòu)建的基本骨架 用于納米載藥體系構(gòu)建的基本骨架有化學(xué)相對穩(wěn)定的無機納米材料(例如金、銀、二氧化硅、金屬氧化物等)和生物可降解的有機分子(例如高分子、殼聚糖、脂質(zhì)體等)[6-9]，納米載藥體系的基本骨架的形式也多種多樣，有膠束、囊泡、納米凝膠、超支化高分子和實體納米粒子和介孔納米粒子等，通常要根據(jù)需要遞送抗腫瘤物質(zhì)的不同與細胞種屬的不同來選擇。
1.2.2.1 無機非金屬納米材料 無機非金屬材料例如介孔納米二氧化硅 ( mesoporous silica nanoparticles MSNs)、碳納米管( carbonnanotubes CNTs)具有比表面積大、表面改性大、吸附性強和易于修飾等特點，是作為藥物載體骨架的優(yōu)良材料[16-17]，其多孔結(jié)構(gòu)可裝載化療藥物、核酸等抗腫瘤物質(zhì)，例如，功能化的MSNs可裝載抗腫瘤藥物于其介孔中Murugan及其同事將MSNs(比表面積390-561 cm2/g，孔徑2.7ｎｍ)微球作為納米載藥體系的基本骨架.用托泊替康對微球進行處理得到TPT-MSN，然 后 將TAT肽錨定在TPT-MSN上得到TPT-MSN-TAT,之后用帶負電荷的聚丙烯酸(Polyacrylic acid PA)-cRGD肽和檸檬酸酐( citricanhydride,CAH)-二甲雙胍 (ＭＴ)覆蓋TPT-MSN-TAT 的表面，在腫瘤細胞中溶酶體酸性環(huán)境的作用下MT釋放到細胞質(zhì)中，剩余的TPT-MSN-TAT則有效地靶向細胞核并遞送TPT,使藥物在細胞內(nèi)實現(xiàn)了精準釋放，并且HELa細胞對不同粒徑大小的TPT-MSN-TAT攝取情況為 ５０> ６７> ２５> １０５ ｎｍ[１８]，CNTs是一種納米級探針，其較大的比表面積為遞送分子藥物提供了機會，Serpell及其同事將 ＮＬＳ 肽與 ＣＮＴｓ 綴合用以研究分子藥物的入核機制[１９]。
1.2.2.2 貴金屬納米材料 貴金屬具有獨特的光學(xué)和生物學(xué)等性能，被廣泛用于抗腫瘤研究。例如，金納米粒子( gold nanoparticles,GNPs)、銀納米粒子(silver nanoparticles,AgNPs)、鉑納米棒、金納米籠和球形金納米粒子可實現(xiàn)腫瘤細胞的光熱消融[20-22].基于貴金屬材料可用于放射治療，許多研究者提出了雙靶向的納米粒子-肽復(fù)合物的構(gòu)建策略。將２個肽段偶聯(lián)到金屬納米粒子上:１個肽段用于增強納米粒子-肽復(fù)合物的細胞攝取，另１個肽段用來增強核的靶向傳遞，此方法提高了腫瘤細胞對貴金屬放射治療的反應(yīng)性。TKachenko及其同事以20nm 直徑的GNPs為骨架，將牛血清白蛋白( ＢＳＡ)與NLS肽結(jié)合對GNPs進行修飾，制備出肽-BSA-GNPs復(fù)合物.在HepG2細胞中實現(xiàn)核靶向，為了確定肽-BSA-GNPs復(fù)合物被攝取后HepG2細胞的活力，他們進行了LDH比色毒性測定，結(jié)果表明，與對照組相比，HepG2細胞的存活率僅受到輕微損害( <５％)[23]。AgNPs可通過影響細胞的信號傳導(dǎo)、細胞黏附、細胞代謝等功能來誘導(dǎo)細胞凋亡，NLS肽修飾于AgNPs可通過損傷腫瘤細胞 ＤＮＡ 來誘導(dǎo)細胞凋亡，Austin及其同事研究出核靶向AgNPs通過使 ＤＮＡ 雙鏈斷裂,進而使腫瘤細胞無法發(fā)生細胞分裂，最終導(dǎo)致細胞凋亡[24]。 鉑(Ｐt)類藥物是許多惡性腫瘤的一線治療藥物，但其全身毒性限制了其臨床應(yīng)用[２5]，NLS肽修飾 Ｐｔ 可進入細胞及細胞核，加劇Pt誘導(dǎo)的腫瘤細胞核損傷，在相同濃度下藥效優(yōu)于天然卡鉑，增強了 Ｐt(Ⅱ)治療的效果并降低毒副反應(yīng)[２6]。
1.2.2.3 有機分子納米材料 與無機物相比，有機質(zhì)構(gòu)成的納米載藥體系具有更好的生物相容性，且更容易降解，在過去，有機高分子例如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯等常用來構(gòu)成納米載藥體系骨架，但這類物質(zhì)會引起炎癥反應(yīng)和慢性毒性等副作用問題，所以目前研究者們多選擇更具生物相容性和生物可降解性的有機聚物，例如聚乳酸、殼聚糖和葡聚糖等，在有機質(zhì)構(gòu)成的納米載藥體系中，膠束、脂質(zhì)體和具有高度支化樹枝狀結(jié)構(gòu)的有機納米粒子，在藥物遞送研究中發(fā)揮越來越重要作用，例如殼聚糖形成水凝膠納米粒子，由于其高水含量具有較好的柔韌性和較高可塑性，脂質(zhì)體具有高細胞相容性和包封率，眾多研究表明，葡聚糖、姜黃素、紫杉醇等特性藥物可聯(lián)合聚乙烯亞胺( ＰＥＩ)、聚酰胺基胺等樹枝狀聚合物，由共沉淀法制成膠束納米粒以作為載藥骨架[２７]。
1.2.2.4 復(fù)合納米材料 與單一納米材料相比，復(fù)合納米材料通常具有更好的溶解性和生物相容性，復(fù)合納米材料結(jié)合了有機材料和無機材料的特點，有機質(zhì)載藥骨架的理化性質(zhì)不穩(wěn)定，通常在到達目標位置之前就會被降解，研究者們提出了有機質(zhì)與無機質(zhì)通過帶有官能團的交聯(lián)劑結(jié)合構(gòu)成納米載藥體系的策略[２８]。例如，透明質(zhì)酸￣氧化鋅復(fù)合材料可誘導(dǎo)肺癌腫瘤細胞核發(fā)生形態(tài)變化ꎬ以達到抗腫瘤的作用[２９]， 使用有機聚合物包封的磁性顆粒、ＧＮＰｓ、介孔納米顆粒和金屬氧化物等無機納米材料，在遞送抗腫瘤物質(zhì)的同時能夠防止?jié)撛诤硕拘晕镔|(zhì)的浸出，提高納米載藥體系的生物相容性和靶向性[３０]。
1.2.3 納米載藥體系裝載的抗腫瘤物質(zhì)
1.2.3.1 化療藥物 化療藥物是一種能作用于腫瘤細胞不同生長繁殖期間，以殺死腫瘤細胞的抗腫瘤藥物，其中，阿霉素(ＤＯＸ)是一種常見抗腫瘤藥物，以細胞核作為作用靶點，將 ＤＯＸ 裝載于納米載藥系統(tǒng)中，會在一定程度上避免多藥耐藥蛋白對ＤＯＸ 的外排，從而提高療效。除此之外，常用于構(gòu)建納米載藥體系的化療藥物還有培美曲塞、柔紅霉素和卡莫司汀等，這些化療藥物主要通過影響細胞有絲分裂間期必須物質(zhì)的合成來抑制腫瘤細胞增長[３１]。
1.2.3.2 核酸類物質(zhì) 治療基因的有效核積累是基因遞送過程中最關(guān)鍵的步驟之一，將NLS肽與核酸共價綴合可以賦予核酸進入細胞核的能力，發(fā)揮其抗腫瘤作用，核酸類藥物主要分為具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(ＲＮＡ)和寡聚脫氧核糖(ＤＮＡ)，例如質(zhì)粒、小干擾 ＲＮＡ、質(zhì)粒 ＤＮＡ、轉(zhuǎn)染 ＤＮＡ 等具有干擾效應(yīng)的物質(zhì)【32-33】， Hao及其同事選擇TAT肽(PKKKRKV)作為穿膜載體，將具有靶向內(nèi)皮細胞的REDV肽與該TAT肽整合，在細胞中孵育 １ ｈ后熒光共定位相關(guān)系數(shù)為98.2% ,孵育 ４ ｈ 和 １２ ｈ熒光共定位相關(guān)系數(shù)分別為85.7% 和73.8%，說明該體系是具有內(nèi)皮細胞特異性和細胞核積累能力的高效基因遞送系統(tǒng)[34].
1.2.3.3 光敏劑 光敏劑是一類在適當波長光的激發(fā)下能夠發(fā)生光動力學(xué)反應(yīng)，并產(chǎn)生活性氧以殺死腫瘤細胞的物質(zhì)，在光敏劑表面結(jié)合NLS肽可解決多藥耐藥腫瘤細胞 Ｐ-糖蛋白外排問題,并將核靶向雙光敏劑定位在細胞核中。光敏劑產(chǎn)生的活性氧能通過破壞 ＤＮＡ 雙鏈最終導(dǎo)致腫瘤細胞死亡，Yu及其同事將分子光敏劑Ce6在具有殼結(jié)構(gòu)的納米TiO2表面進行修飾，之后錨定核靶向肽TAT，通過選擇性摻雜Er3+ 和Tm3+ Ｔ，光敏劑被激發(fā)產(chǎn)生多種活性氧自由基(-ＯＨ，Ｏ２-和 Ｏ－２ )實現(xiàn)協(xié)同治療[35]。
1.2.3.4 其他物質(zhì) 其他可被納米載藥體系裝載的抗腫瘤物質(zhì)還有中醫(yī)藥物、激素類藥物、免疫治療相關(guān)藥物和蛋白質(zhì)類藥物等。中醫(yī)藥物常見的有姜黃素、紫杉醇、三七素和香豆素等； 激素類藥物例如三苯氧胺、托瑞米芬、依西美坦、氨苯乙哌啶酮、來曲唑和戈舍瑞林等；免疫治療相關(guān)藥物例如干擾素、環(huán)孢素、長春新堿和潑尼松等；通過影響細胞的免疫能力來殺死腫瘤細胞。蛋白質(zhì)類藥物有利妥昔單抗、曲妥珠單抗和胸腺肽類等。
２ 核定位信號納米載藥體系的入核方式
真核細胞核膜上的核孔復(fù)合物( NPC)是細胞核內(nèi)外進行物質(zhì)交換的主要通道。分子量大于50kD的物質(zhì)只能通過主動運輸進入細胞核。所以此類物質(zhì)上必須有特殊的NLS序列以被相應(yīng)的核轉(zhuǎn)運蛋白識別。許多研究者利用NLS肽協(xié)助外源粒子進入細胞核。以提高納米載藥體系的核定位效率。
納米載藥體系要實現(xiàn)核靶向遞送通常需要滿足以下要求:(１)能夠通過各種途徑和機制進入細胞。(２)逃避細胞內(nèi)體/ 溶酶體的清除。(３)具有NLS 序列與NPC相互作用。(４) 或具有足夠小的尺寸(一般<３０ ｎｍ)以穿過核膜。
NLS肽修飾的納米載藥體系入胞過程如Fig.1所示:帶有正電荷的納米載藥體系與表面帶有豐富負電荷的腫瘤細胞識別.與細胞膜識別后通過內(nèi)吞作用進入細胞。內(nèi)化后納米載藥體系就會定位在細胞器(例如內(nèi)體、溶酶體)。通過酶響應(yīng)、ｐＨ響應(yīng)等途徑從這些細胞器逃逸到細胞質(zhì)后。通過NLS肽與核轉(zhuǎn)運分子 ( 例如importin- α / β) 結(jié)合。最后通過NPC進入核內(nèi)。
3 影響納米載藥體系入核效率的因素
3.1 納米載藥體系的電荷與生物相容性
腫瘤細胞表面帶有大量負電荷。諸多納米載藥體系無論是有機質(zhì)還是無機質(zhì)都要帶有大量的正電荷與腫瘤細胞識別并為之攝取。通常會用含有大量伯胺陽離子的物質(zhì)例如PEI、聚乙二醇(ＰＥＧ)、乳酸酐等來修飾無機納米顆�；蚝铣赡z束。這些富含陽離子的物質(zhì)與NLS肽連接可提供大量正電荷。并且減少血管中物質(zhì)對載藥體系的排斥。提高生物相容性。
３.2 納米載藥體系的大小與形狀
大量研究表明，雖然有機質(zhì)納米載藥體系與生物質(zhì)膜有較好的融合性更易被攝取，但粒徑大小也不宜超過80nm，其缺點是容易被降解穩(wěn)定性較差，無機納米載藥體系一般不可超過50nm，但由于其穩(wěn)定性較好，常用于遞送抗腫瘤物質(zhì)，較大的納米載藥體系可在細胞分裂過程中定位于細胞核， 它們可在 Ｍ 階段的核膜破裂時進入細胞核，納米載藥體系的形狀包括星型、球形和棒狀等，其中棒狀的入核效果較好[36-37]。
3.3 納米載藥
體系上NLS肽的密度有研究表明，隨著納米載藥體系上NLS肽密度的增加，其核遞送能力可能會增強，用 NLS肽進行表面修飾可改善細胞對納米載藥體系的攝取，中等密度的NLS肽修飾可提高大粒徑的納米載藥體系的核定位能力，但于較小粒徑的納米載藥體系而言，NLS肽密度的增加反而會使其核靶向能力下降[３８]。
綜上所述，大多數(shù)納米載藥體系于細胞分裂 Ｍ期定位于細胞核，在構(gòu)建納米載藥體系時從抗腫瘤物質(zhì)的抗腫瘤機制及其本身性質(zhì)出發(fā)，選擇合適的裝載骨架，再修飾以NLS肽是一種普遍手法，例如金屬氧化物為活性氧的良好載體，化療藥物等小分子物質(zhì)多以多孔有高吸附能力的材料，例如介孔材料、順鉑等為載體，醇類物質(zhì)多和支狀有機物共沉淀為膠束納米粒子，這為各類納米載藥體系構(gòu)建提供了多樣化的思路。
４ 核定位信號納米載藥體系在活體腫瘤治療中的研究現(xiàn)狀
NLS納米載藥體系納米材料與生物系統(tǒng)之間的相互作用，在增強納米醫(yī)學(xué)的功效和促進疾病診斷中發(fā)揮關(guān)鍵作用[３９]， 在過去的20年中，納米醫(yī)學(xué)取得了一定的進步，腫瘤周圍的生理環(huán)境是開發(fā)生物響應(yīng)性腫瘤納米藥物的基礎(chǔ)，腫瘤自身的環(huán)境與其周圍微環(huán)境有密切的關(guān)系，兩者既相互依存又相互抗爭，腫瘤細胞通過自身分泌以及促進旁分泌來改變環(huán)境，而全身以及局部組織也會通過免疫、內(nèi)分泌以及代謝等限制和影響腫瘤的發(fā)展[４０]。大多數(shù)腫瘤微環(huán)境都呈酸性，通過制備 ｐＨ 敏感型NLS納米載藥體系，可以使載藥體系在腫瘤部位富集，然后進入腫瘤細胞，進一步靶向細胞核[４１]。有些化學(xué)治療劑例如鬼臼毒素的水溶性差且毒性高，不能用于活體腫瘤治療，研究者們嘗試將這類化學(xué)治療劑與NLS肽和甲氧基聚乙二醇綴合，開發(fā)出一種復(fù)合物來降低其溶血性[４２]，為了防止納米載藥體系與血液中的血清蛋白沉淀，研究者們通常用 ＰＥＧ 等生物相容性較好的支狀物去改善NLS納米載藥體系的血液相容性[４１]。 目前，關(guān)于核靶向功能化納米載藥體系的活體靶向研究尚處于起步階段，關(guān)于這方面的報道鮮少。研究者們多從腫瘤微環(huán)境和腫瘤細胞膜受體入手來進行研究。
５ 問題與展望
核靶向納米載藥體系的核內(nèi)運輸可通過與核孔復(fù)合物結(jié)合來觸發(fā)，對納米材料進行NLS肽功能化修飾不僅促進納米材料進入腫瘤細胞，更重要的是可提高納米載藥體系的細胞核靶向性，進而提高藥物抗腫瘤活性， 此外，將具有特定生物學(xué)功效的活性NLS信號肽與化療藥物進行聯(lián)合給藥，還能表現(xiàn)出協(xié)同作用。 因此，在遞送藥物、基因治療等方面有非常廣闊的前景。為抗腫瘤提供了新策略和更加高效的方法。然而，大多數(shù)核靶向納米載體很難從實驗轉(zhuǎn)化到臨床。目前，尚無FDA批準的核靶向納米載藥體系相關(guān)的藥物，因為其復(fù)雜的制備和純化過程阻礙了其大規(guī)模生產(chǎn)，且與已經(jīng)上市的抗腫瘤藥物相比，其療效和生物相容性都有待提升[４３]。人們需要繼續(xù)對其入核機制進行深入的研究，開發(fā)出具有更高療效，更低成本，更好生物相容性，更低毒性的納米載藥體系，并對其作用機制進行深入研究，為腫瘤治療提供新思路。同時需要指出的是，目前功能化修飾的納米載藥體系，大多是單一化的功能修飾。例如通過多種靶向性配體例如葉酸、半乳糖衍生物、乳糖酸、ＲＧＤ三肽以及轉(zhuǎn)鐵蛋白等修飾提高腫瘤靶向性，或通過NLS修飾提高細胞核靶向性，或通過裝載小干擾RNA聯(lián)合化療藥物克服腫瘤多藥耐藥。上述單一化的功能修飾通常不能同時兼顧腫瘤化療的靶向性、核定位和多藥耐藥問題，而同時進行多種功能化修飾，工藝復(fù)雜且不同修飾策略之間可能會產(chǎn)生相互影響，干擾和降低功能化修飾的效果。因此，兼具腫瘤靶向性、細胞核定位和多藥耐藥逆轉(zhuǎn)活性的多功能化NLS的發(fā)現(xiàn)，將會成為今后本領(lǐng)域研究的熱點。
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