［摘 要］ 抗菌藥物濫用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥形勢(shì)不斷加劇，細(xì)菌耐藥性已成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。本文介紹不同抗菌藥物如何發(fā)揮抗菌作用，以及細(xì)菌通過(guò)改變細(xì)胞膜通透性等方式產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制。為解決細(xì)菌耐藥性問(wèn)題，學(xué)者們提出了抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同抗菌策略，以期通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑的作用方式，降低細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的概率，同時(shí)提高抗菌效力。本文從協(xié)同抗菌機(jī)制出發(fā)，對(duì)不同抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同抗菌作用進(jìn)行綜述，并重點(diǎn)介紹抗菌肽與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同效果，以及在不同領(lǐng)域應(yīng)用的研究進(jìn)展，旨在進(jìn)一步推動(dòng)抗菌肽等新型抗菌藥物應(yīng)用策略創(chuàng)新，抑制細(xì)菌耐藥性的發(fā)展。
抗菌藥物是一類能夠抑制細(xì)菌、真菌等病原微生物生長(zhǎng)繁殖或直接殺滅病原微生物的化學(xué)物質(zhì)，如抗生素、抗菌肽等。自1928年英國(guó)科學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)第一個(gè)抗生素—青霉素以來(lái)，抗生素被廣泛應(yīng)用于疾病的防治中，挽救了無(wú)數(shù)的生命。起初，抗生素是一種被用作治療細(xì)菌感染的藥物，然而近年來(lái)抗菌藥物的超標(biāo)使用、無(wú)節(jié)制濫用，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性問(wèn)題日益嚴(yán)重。技術(shù)迭代緩慢致使新藥研發(fā)困難，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的速度遠(yuǎn)超過(guò)新抗菌藥物研發(fā)速度，抗菌藥 物 尤 其 是 抗 生 素 領(lǐng) 域 的 專 利 申 請(qǐng) 數(shù) 量 在2011年后呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)，世界范圍內(nèi)即將面臨重癥細(xì)菌感染無(wú)藥可用的境地。因此，合理使用現(xiàn)有抗菌藥物，提升抗菌藥物的利用效率，抑制細(xì)菌耐藥性的發(fā)展迫在眉睫。本文就不同抗菌藥物的抗菌機(jī)制，以及細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn)，重點(diǎn)介紹極具抗生素替代潛質(zhì)的AMPs與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合抗菌的策略。該策略作為一種新的治療耐藥細(xì)菌感染和減少細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的有效方法，發(fā)揮協(xié)同增效的抗菌作用，降低單個(gè)抗菌藥物的用量，創(chuàng)新AMPs應(yīng)用策略，為解決傳統(tǒng)抗菌藥物耐藥性問(wèn)題提供新方向。
１ 抗菌藥物的抗菌機(jī)制
抗菌藥物的抗菌機(jī)制主要有以下４種：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的形成，破壞細(xì)胞 膜結(jié)構(gòu)，干擾細(xì)菌內(nèi)ＤＮＡ 的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及翻譯，破壞蛋白質(zhì)合成。值得注意的是，抗菌藥物不僅可以通過(guò)其中某一種機(jī)制發(fā)揮抗菌作用，也可以通過(guò)多種機(jī)制相結(jié)合的方式發(fā)揮抗菌效力。
在DNA復(fù) 制 過(guò) 程 中，DNA拓 撲 異 構(gòu) 酶 催 化DNA鏈的斷裂與結(jié)合，影響DNA鏈的拓?fù)錉顟B(tài)。旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶ＩＶ作為DNA復(fù)制過(guò)程中最重要的兩個(gè)拓?fù)洚悩?gòu)酶，是抗菌藥物常見靶點(diǎn)。目前DNA聚合酶也是研究較為廣泛的藥物潛在靶點(diǎn)。此外，抗菌藥物可以通過(guò)與ＲＮＡ 聚合酶結(jié)合，干擾細(xì)菌DNA轉(zhuǎn) 錄 及 ＲＮＡ 延 伸，起到殺菌作用。部分抗菌藥物還能夠通過(guò)干擾蛋白質(zhì)合成起始階段、肽鏈的 延伸、氨基酸代謝等發(fā)揮抗 菌功能。某些富含脯氨酸的 ＡＭＰｓ可以被細(xì)菌的特殊轉(zhuǎn)運(yùn)載體經(jīng)主 動(dòng) 運(yùn)輸?shù)郊?xì) 胞內(nèi)特定靶點(diǎn)，與70S核糖體相互作用進(jìn)而破壞蛋白質(zhì)合成，達(dá)到殺滅細(xì)菌的目的。
２ 細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生
耐藥的發(fā)生是細(xì)菌在持續(xù)抗菌藥物作用下，感受自身所處的不良環(huán)境條件而產(chǎn)生的防御機(jī)制。細(xì)菌通過(guò)細(xì)胞膜通透性改變，主動(dòng)外排泵系統(tǒng)過(guò)表達(dá)，作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)改變，抗菌藥物的破壞與修飾，以及攜帶外源性耐藥基因等方式對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，如圖２所示
細(xì)胞膜的通透性以及抗菌藥物進(jìn)入細(xì)胞的能力是決定藥物療效的關(guān)鍵性因素，一些細(xì)菌細(xì)胞膜通道或細(xì)胞壁孔道的改變，使得抗菌藥物不易進(jìn)入菌體，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性。藥物外排泵在細(xì)菌中普遍存在，不僅能減少抗菌藥物在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的積累，還為細(xì)菌提供了足夠的時(shí)間適應(yīng)不同藥物，進(jìn)入菌體的藥物在外排泵作用下迅速排出，菌體細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，耐藥性隨之產(chǎn)生。藥物靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的改變則會(huì)降低藥物與靶點(diǎn)的親和力，進(jìn)而導(dǎo)致抗菌藥物活性減弱或失活，是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的另一重要機(jī)制。此外，抗菌藥物在發(fā)揮作用的過(guò)程中其本身也可能被降解或發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，該過(guò)程往往有酶的參與。一方面，蛋白酶的水解作用導(dǎo)致對(duì)酶敏感的抗菌藥物的關(guān)鍵反應(yīng)中心被破壞或發(fā)生不易逆轉(zhuǎn)的結(jié)構(gòu)重排；另一方面，抗菌藥物的共價(jià)修飾阻礙藥物與其靶點(diǎn)的相互作用，從而導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生。
如果僅依靠上述耐藥機(jī)制，細(xì)菌的多重耐藥不易在短時(shí)間內(nèi)暴發(fā)。此外，細(xì)菌還通過(guò)偶聯(lián)、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)獲得攜帶耐藥基因的 ＤＮＡ 元 件，以 水 平 基 因 轉(zhuǎn) 移 的方式從其他細(xì)菌中獲得外源性耐藥基因，整合入自身基因組而產(chǎn)生MDR。
３ 聯(lián)合用藥協(xié)同抗菌
由于細(xì)菌耐藥性的持續(xù)發(fā)展，致使很多嚴(yán)重的臨床細(xì)菌感染使用現(xiàn)有抗菌藥物很難達(dá)到理想的治療效果，而新藥研發(fā)緩慢，成本較高，推廣困難，且同樣存在引發(fā)耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。因此，基于不同抗菌藥物對(duì)細(xì)菌抗菌機(jī)制不同而進(jìn)行聯(lián)合用藥，有望成為對(duì)抗細(xì)菌耐藥性的新策略。此策略能夠?qū)F(xiàn)有抗菌藥物進(jìn)行再利用，使抗菌效果最大化，避免新藥研發(fā)的巨額費(fèi)用。與單一抗菌藥物相比，抗菌藥物聯(lián)用具有多靶點(diǎn)的抗菌作用方式，能夠有效殺滅耐藥菌株，并抑制細(xì)菌耐藥性的發(fā)展。
除單一細(xì)菌自身能夠?qū)咕幬锂a(chǎn)生耐藥性外，細(xì)菌黏附于物體表面，通過(guò)分泌多糖等物質(zhì)使彼此聚集在一起并進(jìn)一步增殖，最終形成致密的具有屏障作用的生物膜，抵抗抗菌藥物的作用，使得細(xì)菌的耐藥性大幅度提高。因此，有學(xué)者將對(duì)細(xì)菌生膜具有高度破壞作用的抗菌藥物與其他不具有生物膜破壞作用或破壞作用較小的抗菌藥物聯(lián)用，以期能夠發(fā)揮協(xié)同抗菌活性。已有研究發(fā)現(xiàn)，ＡＭＰｓ能夠破壞細(xì)菌生物膜，當(dāng) ＡＭＰｓ與抗菌藥物聯(lián)合使用時(shí)，ＡＭＰｓ的抗生物膜特性能夠提高抗菌藥物的抗菌效果。
3.2 傳統(tǒng)抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 傳統(tǒng)方法的單一抗菌藥物治療細(xì)菌感染很容易引起耐藥，而抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，即同時(shí)使用兩種或兩種以上的抗菌藥物，通過(guò)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，從而提高抗菌效果，延緩耐藥性的發(fā)展，是目前對(duì)現(xiàn)有傳統(tǒng)抗菌藥物再利用的有效方式。
抗菌藥物的協(xié)同抗菌活性可通過(guò)棋盤法測(cè)定聯(lián)合用藥時(shí)抗菌藥物的最低抑菌濃度計(jì)算部分抑菌濃度指 數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)，當(dāng)FIC index≤0.5時(shí)，判定為協(xié)同作用；當(dāng)0.5＜FIC index＜４時(shí)，判定為無(wú)相互作用；當(dāng)FIC index≥４時(shí)，判定為拮抗作用。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，將妥布霉素與特殊官能團(tuán)連接，設(shè)計(jì)獲得的兩親性妥布霉素衍生物可以顯著提高利福平或二甲胺四環(huán)素對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌的抗菌活性，表現(xiàn)出極強(qiáng)的協(xié)同抗菌作用，其FIC index達(dá)到0.039。兩者的協(xié)同機(jī)制研 究發(fā) 現(xiàn)，兩 親性妥布霉素衍生物能夠影響細(xì)胞膜上呼吸鏈的電子傳遞進(jìn)而降低 ＡＴＰ 的生成，抑制細(xì)胞膜上抗菌藥物外排泵的功能，進(jìn)而發(fā)揮協(xié)同抗菌作用。細(xì)菌細(xì)胞膜上抗菌藥物外排泵的過(guò)表達(dá)是很多細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制之一，目前研究的抗菌藥物外排泵抑制劑如１－（１－萘甲基）哌嗪等能夠恢復(fù)某些革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物的敏感性，但對(duì)于通過(guò)細(xì)胞壁屏障作用產(chǎn)生內(nèi)源耐藥性的細(xì)菌有效性大大降低。因此，增強(qiáng)細(xì)胞膜通透性同時(shí)降低抗菌藥物外排泵功能是解決此問(wèn)題的理想策略。本課題組將妥布霉素作為載體，與１－（１－萘甲基）哌嗪等不同外排泵抑制劑相連，獲得了一系列化合物，該化合物與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，顯著提高了氟喹諾酮類抗菌藥物環(huán)丙沙星、莫西沙星對(duì)耐藥性銅綠假單胞菌的抗菌活性.
金黃色葡萄球菌是一種革蘭陽(yáng)性球形細(xì)菌，能夠引起局部感染甚至危及生命，萬(wàn)古霉素和環(huán)丙沙星等常被用于治療金黃色葡萄球菌感染。為避免單獨(dú)使用這些抗菌藥物在治療過(guò)程中可能引發(fā)的耐藥性問(wèn)題，Kamble等提出聯(lián)合使用不同抗菌藥物，將達(dá)托霉素和萬(wàn)古霉素這類針對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的抗生素與另一種作用于 ＤＮＡ 復(fù)制或蛋白質(zhì)合成過(guò)程的抗菌藥物如環(huán)丙沙星或妥布霉素兩兩組合；所有組合均顯示出協(xié)同效應(yīng)，并以劑量依賴的方式抑制和破壞生物膜。由此可見，這些傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合使用比單獨(dú)使用兩者中任何一種藥物更為有效，并有望緩解細(xì)菌耐藥問(wèn)題。
3.3 AMPs與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用 MDR菌的出現(xiàn)以及隨后使用傳統(tǒng)抗菌藥物治療的失敗，助推了新型抗菌藥物的研發(fā)。AMPs作為生物體天然免疫系統(tǒng)的組成部分，鑒于其廣譜的抗菌活性、無(wú)殘留、無(wú)污染等特點(diǎn)，被認(rèn)為具有開發(fā)為新型抗菌藥物替代抗生素的潛質(zhì)。更重要的是，普遍認(rèn)為AMPs通過(guò)破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整性發(fā)揮抗菌作用，此種抑菌方式不易引發(fā)耐藥性，同時(shí)也為聯(lián)合用藥研究提供了理論基礎(chǔ)。目前，關(guān)于AMPs與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合使用的研究已有諸多報(bào)道，且普遍認(rèn)為二者的協(xié)同抗菌機(jī)制是AMPs對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的破壞作用，致使細(xì)胞內(nèi)抗菌藥物濃度升高。本課題前期研究發(fā)現(xiàn)，具有細(xì)菌細(xì)胞膜破壞活性的AMPs與多種抗菌藥物聯(lián)用能夠提高抗菌活性，且對(duì)臨床分離的耐藥菌株也具有較好的抗菌活性。如富含脯氨酸的脂肽 Ｃ１２-ＰＲＰ在與二甲胺四環(huán)素或利福平聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可顯著提高二者對(duì) ＭＤＲ和廣譜耐藥銅綠假單胞菌的抗菌活性，脂肽Ｃ１２-ＰＲＰ具有進(jìn)一步開發(fā)為抗菌藥物佐劑的潛質(zhì)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，AMPs與同樣作用于細(xì)菌細(xì)胞膜的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)也可以產(chǎn)生協(xié)同抗菌效果。Fi等研究發(fā)現(xiàn)，AMPsNisin與抗生素多黏菌素 Ｅ 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，AMPsNisin大幅降低多黏菌素 Ｅ 抑制細(xì)菌生物膜所需的藥物濃度，提高抗生素的抗菌效率和細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性。Ja等研究表明，AMPsNisin和多黏菌素 Ｅ聯(lián)合應(yīng)用對(duì)廣譜耐藥型鮑曼不動(dòng)桿菌和多黏菌素 Ｅ 耐藥性銅綠假單胞菌均表現(xiàn)出協(xié)同抗菌活性。
部分AMPs存在一定細(xì)胞毒性且易被蛋白酶水解，也是制約其在臨床中應(yīng)用的又一重要原因。目前，為了最大限度地提高AMPs對(duì)不同細(xì)胞的選擇性，一些研究試圖通過(guò)序列修飾、肽鏈雜合和氨基酸替代等方法對(duì)AMPs進(jìn)行修飾或改造。AamAP1-Lysine是以蝎毒中發(fā)現(xiàn)的AMPsAamAP1作為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)獲得的一種合成肽衍生物，其與左氧氟沙星、氯霉素、利福平、紅霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌表現(xiàn)出不同程度的協(xié)同抗菌作用，且在一些組合中AamAP1-Lysine的最小抑菌濃度甚至從３μｍｏｌ／Ｌ降低至０．０１μｍｏｌ／L。Almaaytah等［５１］對(duì) AamAP1-Lysine與利福平聯(lián)用的抗生物膜活性研究中，測(cè)得FICindex低至０．０５８，表現(xiàn)出強(qiáng)協(xié)同作用。Ｄｕａｎ 等研 究 也 發(fā) 現(xiàn)，來(lái) 源 于 斑 馬 魚 的AMPs衍生肽 Ｐｔ５-１ｃ與抗生素聯(lián)用后促進(jìn)抗生素進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞，從而對(duì) ＭＤＲ 菌產(chǎn)生協(xié)同抗菌效應(yīng)以及抗生物膜效應(yīng)。
3.4 AMPs與其他化合物的協(xié)同抗菌作用 除傳統(tǒng)抗菌藥物外，某些 AMPs與其他化合物也可產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。如蜂源 AMPsMelittin是一種研究比較透徹的水溶性好、系統(tǒng)毒性高的AMPs。Melittin能夠破壞細(xì)菌細(xì)胞膜，具有強(qiáng)抗菌活性［５３］。孫楠等［５４］研究發(fā)現(xiàn)，Melittin與檸檬酸聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)大腸埃希菌、腸炎沙門菌及金黃色葡萄球菌均顯示出協(xié)同抗菌效應(yīng)，當(dāng)與乙酸聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)腸炎沙門菌表現(xiàn)為協(xié)同抗菌作用。微生物源AMPs是由微生物分泌的用來(lái)保護(hù)自身并殺滅或抑制其他微生物的小分子多肽，通常具有廣譜抗菌活性，如利用側(cè)孢短芽孢桿菌產(chǎn)生的AMPsBrevilaterin。寧亞維等研究證實(shí)，AMPs與檸檬酸兩者協(xié)同抑制大腸埃希菌的生長(zhǎng)，破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞變形、ＤＮＡ 降解及細(xì)胞內(nèi)容物泄漏。檸檬酸能夠有效抑制有機(jī)酸的降解，延緩食物腐敗，同時(shí)AMPs與檸檬酸聯(lián)合應(yīng)用降低了單個(gè)抗菌藥物的使用量，有望在食品保鮮中推廣應(yīng)用。
４ AMPs與傳統(tǒng)抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)展
４.1 食品防腐 AMPs用作防腐劑，具有熱穩(wěn)定性好、安全無(wú)毒、抗菌性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，因此在食品的防腐和保鮮中具有廣闊的應(yīng)用前景。 AMPsNisin在人體內(nèi)不會(huì)長(zhǎng)期積累，毒性小，作為食品防腐劑具有很高的安全性，且在某些地區(qū)已經(jīng)被批準(zhǔn)在食品貯藏中使用。Mirhoseini等研究發(fā)現(xiàn)，Nisin與氧化鎂納米顆粒具有協(xié)同抗菌效應(yīng)，應(yīng)用于牛奶的殺菌滅活中，能夠降低牛奶中大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌的菌群數(shù)量。Nisin與香芹酚的聯(lián)用同樣能抑制牛奶中細(xì)菌繁殖，有望成為奶制品的保鮮策略。此外，Ｌｉ等［６１］將β-環(huán)糊精與Nisin聯(lián)合應(yīng)用，有效提高了Nisin在胰蛋白酶中的穩(wěn)定性，延緩Nisin的降解，顯著抑制低熟豬肉中細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖，使豬肉保持原有營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和獨(dú)特的風(fēng)味。
4.2 醫(yī)藥衛(wèi)生 目前，由MDR菌引起的醫(yī)院獲得性感染嚴(yán)重危害公共衛(wèi)生安全，迫切需要研發(fā)新的抗菌策略攻克細(xì)菌耐藥性。AMPs具有多種生物學(xué)功能，在先天免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。在AMPs臨床應(yīng)用策略創(chuàng)新研究中，Salouti等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AMPsMBP-1與銀納米粒子聯(lián)合使用時(shí)，顯著降低金黃色葡萄球菌的定植率，提高傷口愈合率�？咕幬锫�(lián)合應(yīng)用在體內(nèi)的協(xié)同抗菌活性也得到證實(shí)。張馨元等研究發(fā)現(xiàn)，AMPs LL-37和酰胺酶聯(lián)合使用抑制感染糞腸球菌小鼠體內(nèi)臟器中細(xì)菌的增殖，減輕臟器病理?yè)p傷。探索其協(xié)同機(jī)制發(fā)現(xiàn)，酰胺酶先破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，有利于AMPs LL-37接觸到細(xì)菌細(xì)胞膜，LL-37不僅能破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)引菌體細(xì)胞內(nèi)容物外泄，還能夠與細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、核酸相結(jié)合，影響細(xì)胞的生命活動(dòng)，兩機(jī)制相輔相成有效提高對(duì)糞腸球菌的殺傷效率。與此同時(shí)，該方法降低酰胺酶的使用量，抑制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。最近研究發(fā)現(xiàn)。LL-37與萬(wàn)古霉素、阿奇霉素、多黏菌素等抗生素聯(lián)合使用有望成為治療銅綠假單胞菌感染的新策略。此外，AMPs LP-23、DP-23和SPO與慶大霉素聯(lián)用對(duì)臨床分離的耐慶大霉素的大腸埃希菌表現(xiàn)出協(xié)同抗菌作用，進(jìn)一步證實(shí)了AMPs與抗菌藥物聯(lián)用在治療耐藥菌株引起的細(xì)菌感染方面具有很大潛力。
4.3 動(dòng)物養(yǎng)殖 在動(dòng)物養(yǎng)殖中，AMPs可用于改善動(dòng)物健康狀況，促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)，提高生長(zhǎng)性能。王莉等研究證實(shí)，天蠶素和β-甘露聚糖酶對(duì)鵪鶉的生長(zhǎng)有協(xié)同促進(jìn)作用，一種合理的解釋是β-甘露聚糖酶可降解甘露聚糖成為甘露寡糖，而甘露寡糖和AMPs均可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)細(xì)胞，減少腸道有害菌，提高日增重，降低料肉比。在肉雞日糧中聯(lián)合添加天蠶素和合生素改善了肉雞小腸黏膜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)小腸黏膜免疫細(xì)胞增殖。另一個(gè)被廣泛研究的豬源AMPs PR-39與阿莫西林、土霉素、硫酸鏈霉素聯(lián)合應(yīng)用，針對(duì)畜禽常見病原菌表現(xiàn)出明顯協(xié)同抗菌作用。
５ 小結(jié)與展望
