近幾十年來從自然界、機(jī)體內(nèi)或化學(xué)合成得到的大量肽化合物, 以高生物活性、低毒副作用的特點(diǎn)引起了藥物化學(xué)家的高度關(guān)注. 許多情況下, 直鏈肽的分子柔曲性(flexibility)造成的構(gòu)象易變使其與受體結(jié)合的強(qiáng)度及選擇性受到影響. 此外, 機(jī)體內(nèi)的氨肽酶及羧肽酶也很方便地從直鏈肽兩個端基逐步切割肽鏈, 使之降解. 因此肽鏈的環(huán)化改造, 使其構(gòu)象限定(constrained conformation)是改善肽分子生物穩(wěn)定性、提高生物活性的理想途徑之一. 不少研究已經(jīng)證明, 從直鏈的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)肽改為環(huán)肽后使原有的生物活性提高十幾倍至幾萬倍. 許多具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等活性的天然產(chǎn)物肽往往含有不同類型的主鏈環(huán)化結(jié)構(gòu). 本文擬從環(huán)肽的系統(tǒng)分類入手, 對一些鏈環(huán)(loop)中不同橋連結(jié)構(gòu)的環(huán)肽特征及合成方法進(jìn)行綜述.
1 環(huán)肽分類
如何對在自然界起著重要作用的環(huán)肽進(jìn)行分類, 至今尚無一個權(quán)威的、嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn). 本文從以下幾個不同的角度進(jìn)行歸類:
1.1 從酰胺鍵角度分類
從酰胺鍵角度可將環(huán)肽分為均環(huán)肽(Homodetic cyclopeptides)和雜環(huán)肽(Heterodetic cyclopeptides)兩類. 均環(huán)肽指主鏈環(huán)均由酰胺鍵連接, 因此橋連結(jié)構(gòu)單一; 雜環(huán)肽指主鏈環(huán)中除了酰胺鍵外, 還有其它橋連結(jié)構(gòu), 因此又包括多種類型.
1.2 按來源分類
從來源角度可按圖 1 對環(huán)肽進(jìn)行分類:
1.3 按橋頭位置分類
按橋頭位置可將環(huán)肽分為 7 類, 見圖 2.
1.4 按橋連結(jié)構(gòu)分類
按橋連結(jié)構(gòu)可將環(huán)肽分為經(jīng)典環(huán)肽和非經(jīng)典環(huán)肽經(jīng)典環(huán)肽又包括內(nèi)酰胺橋、內(nèi)酯橋和二硫橋; 非經(jīng)典環(huán)肽包括醚橋、烯橋、單硫或多硫橋、剛性支架橋、胺橋、聯(lián)苯橋、Mannich 堿橋、PNA (Peptide nucleic acid, 肽核酸)橋等.
1.5 按主鏈環(huán)數(shù)分類
按主鏈環(huán)數(shù)將環(huán)肽分為單 loop 型, 雙 loop 型和多l(xiāng)oop 型.
2 經(jīng)典環(huán)肽合成
已有的各種環(huán)肽化合物中, 以內(nèi)酰胺(又稱均環(huán)肽)、二硫鍵或內(nèi)酯鍵(depsi-)為橋連結(jié)構(gòu)的環(huán)肽占絕大多數(shù), 而且它們的合成方法比較常見、經(jīng)典. 因此這三種環(huán)肽又被稱為經(jīng)典環(huán)肽.
2.1 內(nèi)酰胺為橋的環(huán)肽合成
此類環(huán)肽的合成例很多, 總體上可以存在兩個方式: (1)使用縮合劑的羧基活化型; (2)無縮合劑的分子內(nèi)氨解型. 前者對均相溶液法及固相法都適用, 后者多用于固相合成
2.2 二硫橋環(huán)肽合成
此種環(huán)肽合成的方法學(xué)也很成熟. 主要合成方式為先組裝肽鏈, 然后脫除半胱氨酸及其它殘基上的側(cè)鏈保護(hù)基. 最后用適當(dāng)?shù)难趸瘲l件, 如空氣, H2O2, I2, Hg2＋鹽, Fe3＋鹽, DMSO 等將游離的 SH 氧化為二硫鍵. 應(yīng)該注意的是在溶液中進(jìn)行分子內(nèi)氧化反應(yīng)時必須控制游離肽的濃度不宜過高, 一般在 1 mmol/L之下. 否則會存在分子間搭橋的副反應(yīng). 這就是保證分子內(nèi)成鍵的高稀釋原則. 相比之下, 固相合成發(fā)揮的假稀釋效應(yīng)(Pseudo-dilution effect)可以基本保證分子內(nèi)氧化環(huán)合[27]. 當(dāng)目標(biāo)結(jié)構(gòu)中含有兩對以上二硫鍵時, 如何正確搭橋便成為關(guān)鍵.
2.3 酯環(huán)肽(Cyclo-depsipeptides)合成
