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與人類疾病相關(guān)的淀粉樣短肽
瀏覽量:932 | 2024/5/7 11:57:32



摘要 :有些天然蛋白質(zhì)可通過錯誤折疊形成淀粉樣纖維,并進一步沉積導(dǎo)致淀粉樣病變,被認為是許多重大人類疾病的病理基礎(chǔ),因此,闡明天然蛋白質(zhì)錯誤折疊、聚集形成淀粉樣纖維的分子機制,是預(yù)防、診斷和治療相關(guān)疾病的關(guān)鍵。研究者們從天然蛋白質(zhì)中鑒定出許多能夠形成淀粉樣纖維的關(guān)鍵短肽片段,即淀粉樣短肽,對它們形成淀粉樣纖維的能力及其在完整蛋白質(zhì)聚集過程中的決定性作用進行深入研究, 本文對近年來人類疾病相關(guān)淀粉樣短肽的研究展開綜述。首先,介紹鑒定淀粉樣短肽的標準及其相應(yīng)的研究方法和技術(shù)手段,并回顧近年來與一些重大人類疾病相關(guān)的淀粉樣短肽,尤其是與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)淀粉樣短肽的進展情況,對淀粉樣短肽中出現(xiàn)頻率較高的氨基酸殘基及其可能的自組裝原理進行總結(jié)分析。最后,展望這些淀粉樣短肽作為靶點在相關(guān)疾病診斷和治療方面的意義,并初步探討它們作為新型生物材料在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的應(yīng)用前景,本文一方面為闡明天然蛋白質(zhì)形成淀粉樣沉淀的分子機制提供參考,另一方面也為相關(guān)疾病的治療提供思路,同時也為新型生物材料的開發(fā)提出潛在的可能性。


淀粉樣纖維是一類特殊的由天然蛋白質(zhì)聚集形成的納米纖維結(jié)構(gòu),最早進入人們的視野是由于它們與人類疾病的發(fā)生有著密切聯(lián)系,現(xiàn)已證實,人體中的某些蛋白質(zhì)能夠在一定條件下發(fā)生構(gòu)象變化,通過異常的聚集形成淀粉樣纖維,并進一步在組織中沉積形成不溶性的淀粉樣斑塊,最終導(dǎo)致淀粉樣病變的發(fā)生, 這一病變過程不但使蛋白質(zhì)喪失原有的正常功能,也造成所在組織周圍的細胞死亡,被認為是誘發(fā)許多人類疾病的關(guān)鍵因素。目前已知,至少有20多種人類疾病的發(fā)生與淀粉樣纖維的形成密切相關(guān),其中包括阿茲海默癥[1]、帕金森癥[2]、肌萎縮側(cè)索硬化[3] 等神經(jīng)退行性疾病,以及糖尿病和動脈粥樣硬化等常見的老年疾病[4],這些疾病發(fā)生的具體機制目前仍不清楚,并且一旦發(fā)生很難逆轉(zhuǎn),給現(xiàn)代老齡化社會造成沉重的負擔(dān),因此,研究蛋白質(zhì)形成淀粉樣纖維的分子機制,從而進一步闡明相關(guān)疾病發(fā)生的機制,對于淀粉樣病變相關(guān)疾病的預(yù)防、診斷和治療有著十分重要的意義。


除了與疾病相關(guān)的淀粉樣纖維,近年陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些與人類疾病發(fā)生無關(guān)的蛋白質(zhì)也能在一定條件下形成淀粉樣纖維[5,6],甚至自然界中還存在一些功能性的淀粉樣纖維,例如細菌的菌毛和黑色素體中的PMEL17蛋白[7],這些情況表明,蛋白質(zhì)形成淀粉樣纖維是自然界一個普遍存在的現(xiàn)象,研究蛋白質(zhì)在天然狀態(tài)下形成淀粉樣纖維的分子機制,也是闡明其結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系的重要環(huán)節(jié),同時也能為我們開發(fā)新型納米纖維材料帶來啟發(fā)。


由于形成淀粉樣纖維的蛋白質(zhì)分子通常分子量較大,序列較長并且結(jié)構(gòu)復(fù)雜,直接研究它們形成淀粉樣纖維的分子機制比較困難,目前仍未見任何一個蛋白質(zhì)形成淀粉樣纖維的機制被完全闡明,另一個有意思的現(xiàn)象是,盡管自然界中能夠聚集形成淀粉樣纖維的蛋白質(zhì)各不相同,它們在總體序列上也沒有明顯的相似性,但它們卻能夠形成具有相同特征的淀粉樣纖維[8],這說明,不同的蛋白質(zhì)在誘導(dǎo)聚集的關(guān)鍵序列及其聚集的機制上必然有一定的相似性。因此,目前流行的辦法是研究蛋白質(zhì)序列中關(guān)鍵的短肽片段,這些短肽片段自身能夠聚集形成典型的淀粉樣纖維,并且在完整蛋白質(zhì)形成淀粉樣纖維的過程中發(fā)揮決定性作用,也被稱為淀粉樣短肽,通過對這些短肽自組裝形成淀粉樣纖維的機制進行研究,也許能在蛋白質(zhì)整體序列相似性不大的情況下,找到局部序列上的相似性,從而解釋不同的蛋白質(zhì)形成相似的淀粉樣纖維的原理,具有重要的理論意義。另一方面,研究淀粉樣短肽的自組裝機制及其對完整蛋白質(zhì)聚集行為的影響,有利于闡明這些蛋白質(zhì)形成淀粉樣纖維的分子機制,從而為相關(guān)疾病的預(yù)防、診斷和治療提供重要的理論基礎(chǔ)(見Fig.1)。



近年來,在許多與人類疾病相關(guān)的形成淀粉樣纖維的蛋白質(zhì)中,都鑒定出這樣的短肽片段。這些來自不同蛋白質(zhì)的短肽片段在序列特征上體現(xiàn)出一定的相似性,也為進一步闡明完整蛋白質(zhì)形成淀粉樣纖維的機制提供了思路。本文將主要針對從各種人類疾病相關(guān)淀粉樣蛋白中發(fā)現(xiàn)的短肽展開綜述,以期為最終闡明淀粉樣纖維形成的分子機制,并指導(dǎo)相關(guān)疾病的預(yù)防、診斷和治療提供有用的線索。


1 淀粉樣短肽的鑒定


在淀粉樣病變中,宏觀上表現(xiàn)為淀粉樣斑塊的病理性沉積,在微觀上是由蛋白質(zhì)異常聚集形成的納米級淀粉樣纖維纏結(jié)而成。目前,淀粉樣纖維的檢測主要用以下典型特征為指標:外形為直徑約10nm,光滑不分叉的納米纖維,組成淀粉樣纖維的蛋白質(zhì)或短肽呈典型的β折疊二級結(jié)構(gòu),經(jīng)剛果紅染色時,淀粉樣纖維在偏光顯微鏡下呈現(xiàn)出黃綠色的雙折射光,淀粉樣纖維與硫磺素T結(jié)合時,會在495nm附近出現(xiàn)特征性的熒光峰。目前,上述特征已成為鑒定淀粉樣纖維的金標準[9],而從天然蛋白質(zhì)的序列中鑒定淀粉樣短肽的首要標準,就是這些短肽要能夠自組裝形成具有上述特征的淀粉樣纖維。


此外,研究淀粉樣短肽的聚集行為,最終的目的是研究其完整蛋白質(zhì)異常聚集導(dǎo)致疾病的機制, 因此,一個有研究價值的淀粉樣短肽,不僅自身能夠聚集形成淀粉樣纖維,還能對其所在蛋白質(zhì)的聚集行為發(fā)揮重要的作用, 例如,淀粉樣短肽片段的缺失或突變,能夠在一定程度上破壞該蛋白質(zhì)的聚集行為。


文獻中通常把具有上述兩個特點,來自天然蛋白質(zhì)的、長度為幾個到十幾個氨基酸殘基的短肽片段稱為淀粉樣短肽,這些短肽目前已成為淀粉樣病變相關(guān)疾病領(lǐng)域的研究熱點。此外,也有一些人為設(shè)計的短肽片段,其能夠自組裝形成具有典型淀粉樣纖維特征的納米纖維,有時也被稱為淀粉樣短肽。


2 研究淀粉樣短肽的方法


針對上述鑒定淀粉樣短肽的標準,有許多經(jīng)典的檢測技術(shù)和研究方法,淀粉樣短肽相關(guān)研究的廣泛開展,得益于這些技術(shù)方法的完善和普及。其中,表征納米纖維結(jié)構(gòu)的透射電鏡和原子力顯微鏡、表征二級結(jié)構(gòu)的圓二色光譜、X射線衍射和紅外光譜,以及剛果紅染色、硫磺素T染色等染色技術(shù),已成為常用的技術(shù)手段,特別是硫磺素T染色,它能夠在溶液狀態(tài)下實時檢測淀粉樣纖維的形成,已成為初步與快速鑒定淀粉樣短肽,并研究其聚集動力學(xué)的重要方法。

除了上述成熟的技術(shù)手段,淀粉樣短肽的研究同時也得益于日漸成熟的多肽固相合成技術(shù),研究完整蛋白質(zhì)形成淀粉樣纖維的機制,通常需要構(gòu)建相應(yīng)蛋白質(zhì)的表達載體,在原核或真核系統(tǒng)中進行表達純化,不僅費時費力,而且很難獲得高純度的蛋白質(zhì)進行研究,而常見的淀粉樣短肽序列,長度多在幾個至十幾個氨基酸殘基之間,因此非常容易利用多肽固相合成技術(shù),獲得高純度的短肽進行研究。此外,計算機輔助的分析技術(shù),例如分子動力學(xué)模擬,也在近年來被廣泛用于對淀粉樣短肽的聚集行為進行模擬分析[10].在這些成熟而先進的技術(shù)的支持下,淀粉樣短肽的研究一直是近年來國際上的研究熱點。


3 各種疾病中的淀粉樣短肽


3.1  神經(jīng)退行性疾病中的淀粉樣短肽


在各種疾病相關(guān)淀粉樣纖維的研究中,與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的淀粉樣纖維是當(dāng)前研究的重點。而在目前已報道的淀粉樣短肽中,研究得最多的是與阿茲海默癥相關(guān)的淀粉樣短肽Aβ16-22。阿茲海默癥是目前最流行的神經(jīng)退行性疾病,其發(fā)病機制與患者腦部淀粉樣多肽Aβ1-42異常聚集,并形成淀粉樣斑塊密切相關(guān),在圍繞淀粉樣多肽Aβ1-42聚集形成淀粉樣纖維的分子機制進行的大量研究中,發(fā)現(xiàn)該多肽中由第16位至22位氨基酸殘基組成的一個7肽片段KLVFFAE (即Aβ16-22)能夠自組裝形成以β折疊為基礎(chǔ)的淀粉樣纖維,在Aβ1-42的異常聚集過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[11]。最近的研究報道表明,Aβ1-42中由第25位至40位氨基酸殘基組成的片段Aβ25-40,也具有形成淀粉樣纖維的能力,可能對Aβ1-42的聚集也發(fā)揮了重要作用[12],最近有研究發(fā)現(xiàn),相比于形成淀粉樣纖維,Aβ 形成的寡聚體反而是細胞毒性更強的聚集狀態(tài),而形成淀粉樣纖維有可能是降低淀粉樣聚集物細胞毒性的一種自我保護機制[13],因此,將來對于 Aβ 中這兩個關(guān)鍵片段的研究,也應(yīng)該更多關(guān)注它們在寡聚體形成過程中的作用。


帕金森癥是繼阿茲海默癥之后的第二大神經(jīng)退行性疾病,其病理特征表現(xiàn)為患者腦部大量Lewy小體的形成和產(chǎn)多巴胺能神經(jīng)元的死亡,F(xiàn)已證實,Lewy小體的主要成份是由140個氨基酸殘基組成的α-突觸核蛋白通過異常聚集形成的淀粉樣纖維,該蛋白質(zhì)中由第61-95位氨基酸組成的非β淀粉樣肽(NAC) 區(qū)域含有大量疏水性氨基酸殘基,被認為是形成β折疊和淀粉樣纖維的主要區(qū)域[14],另有研究表明,α-突觸核蛋白中第67至78位氨基酸殘基組成的片段,對淀粉樣纖維的形成及其對神經(jīng)細胞的毒性發(fā)揮關(guān)鍵作用[15]。


肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS)是一種破壞患者神經(jīng)細胞,并導(dǎo)致肌肉逐漸無力和萎縮的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,通常與額顳葉型失智癥(FTD)合并發(fā)作,因此兩者很可能具有統(tǒng)一的發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn),反式激活反應(yīng)DNA結(jié)合蛋白 (TDP-43)可形成泛素化的包涵體在細胞內(nèi)沉積,引起肌萎縮側(cè)索硬化和額顳葉型失智癥的發(fā)生,因此TDP-43發(fā)生異常聚集的分子機制也是研究者們關(guān)注的重點, 最近,Kumar等[16] 從TDP-43序列里鑒定出3個能夠在體外自發(fā)聚集形成淀粉樣纖維的片段:GTVLLSTV、GEVLMVQV和DLIIKGIS,這些片段很可能主導(dǎo)了全長TDP-43蛋白在體內(nèi)的聚集行為。


亨廷頓舞蹈病是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病,以影響運動功能為主,同時也會漸進性地導(dǎo)致認知和精神方面的障礙,亨廷頓舞蹈病的發(fā)生被認為是由3144個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)Hungtingtin的突變和聚集導(dǎo)致的,位于該蛋白質(zhì)N末端的重復(fù)谷氨酰胺序列(polyglutamine)是蛋白質(zhì)發(fā)生異常聚集的關(guān)鍵序列,研究表明,該序列中谷氨酰胺的數(shù)目越多,Hungtingtin越容易發(fā)生聚集[17]。


在上述這些神經(jīng)退行性疾病中,淀粉樣沉淀從蓄積到致病是一個長期和緩慢的過程,早期極難發(fā)現(xiàn),而一旦發(fā)病之后又難以逆轉(zhuǎn),因此,研究這些疾病的發(fā)生機制是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)非常熱門的研究領(lǐng)域,而這些疾病中相應(yīng)淀粉樣短肽的研究,也因其在揭示淀粉樣沉淀形成的分子機制方面的重要意義,受到廣泛的重視。


3.2 其他疾病相關(guān)淀粉樣短肽


胰島淀粉樣多肽是含有37個氨基酸殘基的多肽激素,具有調(diào)節(jié)糖代謝等多種生物學(xué)作用,已有研究表明,胰島淀粉樣多肽在胰島中的異常沉積與II型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān),對其序列的深入研究發(fā)現(xiàn),胰島淀粉樣多肽中的一個NFGAIL片段,能夠在體外自組裝形成典型的淀粉樣纖維,在該多肽發(fā)生淀粉樣聚集的過程中發(fā)揮決定性作用[18]


人胱抑素( cystatin)C是由120個氨基酸殘基組成的小分子蛋白質(zhì),屬于胱抑素家族,廣泛存在于人體各個部位的細胞和體液中,胱抑素C通過抑制半胱氨酸蛋白酶活性,在許多正常生理活動中發(fā)揮調(diào)控作用,在病理條件下,胱抑素C在腦部動脈血管中形成淀粉樣沉積,堵塞血管,嚴重時甚至誘發(fā)危及生命的腦溢血,研究表明,胱抑素C中序列為LQVVR的五肽片段能夠形成淀粉樣纖維,在該蛋白質(zhì)的異常聚集過程中發(fā)揮重要作用[19]


此外,精液來源的病毒感染增強子 (SEVI)能夠通過淀粉樣纖維的形成增加HIV病毒的感染力[20],胰島素在儲存過程中發(fā)生淀粉樣聚集會影響其藥效[21]。在這些蛋白質(zhì)中,同樣發(fā)現(xiàn)能夠形成淀粉樣纖維的短肽片段,這些短肽為進一步理解蛋白質(zhì)發(fā)生異常聚集的分子機制提供重要的線索,Table1概括了上述淀粉樣短肽的來源及其氨基酸序列。





4 淀粉樣短肽中的常見氨基酸


上述從不同蛋白質(zhì)中鑒定出來的淀粉樣短肽,雖然在具體的序列上仍然各不相同,但是通過分析它們含有的氨基酸殘基及其性質(zhì),不難發(fā)現(xiàn)其中有一些出現(xiàn)頻率較高的氨基酸殘基,這些氨基酸殘基所具有的特殊性質(zhì),有望成為解釋不同的短肽如何形成具有相似特征的淀粉樣纖維的關(guān)鍵線索。


4.1 疏水性氨基酸


疏水作用作為蛋白質(zhì)和多肽自發(fā)聚集的原始驅(qū)動力之一,在淀粉樣纖維的形成過程中發(fā)揮重要作用。蛋白質(zhì)序列中的疏水區(qū)是其發(fā)生淀粉樣聚集的主要區(qū)域,這已是共識[22],Table的內(nèi)容顯示,目前已報道的從各種天然淀粉樣蛋白質(zhì)中鑒定出來的關(guān)鍵短肽片段,幾乎都是以丙氨酸 (A)、 纈氨酸(V)、亮氨酸(L)、異亮氨酸(I)、苯丙氨酸(F)、甲硫氨酸(M)等疏水性氨基酸為主,另一方面,在我們以往研究中,人工設(shè)計的一些能夠自組裝形成淀粉樣纖維的納米短肽材料,也是由大量連續(xù)的疏水性氨基酸殘基所組成[23,24],由此認為,疏水性氨基酸,尤其是連續(xù)的疏水性氨基酸片段,是淀粉樣短肽的一個重要特征,是否含有足夠的疏水性氨基酸,是預(yù)測一個短肽序列能否形成淀粉樣纖維的重要指標,同時也是闡明天然蛋白質(zhì)異常聚集分子機制的重要線索。


4.2 甘氨酸(G)


甘氨酸雖然通常被歸類為親水性的氨基酸,但是由于其側(cè)鏈為不可解離的-H,其性質(zhì)其實是介于親水和疏水之間的,此外,甘氨酸也是側(cè)鏈最小和最具柔韌性的氨基酸,在短肽和蛋白質(zhì)發(fā)生構(gòu)象變化導(dǎo)致聚集的過程中,能夠提供柔韌性連接而促進聚集的發(fā)生,在自然界中,形成高強度纖維的蛛絲蛋白,在其核心區(qū)域就含有大量重復(fù)的甘氨酸序列[25],在設(shè)計功能化的自組裝短肽納米纖維材料時,甘氨酸也常被用作自組裝片段和功能片段之間的連接元件[26],而分析目前已研究的淀粉樣短肽,不難發(fā)現(xiàn)甘氨酸也大量出現(xiàn)在這些短肽序列中(Table1),表明甘氨酸在短肽自組裝形成淀粉樣纖維的過程中發(fā)揮重要作用。


4.3 苯環(huán)結(jié)構(gòu)


在常見的疏水性氨基酸中,苯丙氨酸在短肽的淀粉樣聚集中發(fā)揮著尤其重要的作用,這是因為除了本身是疏水性極強的氨基酸之外,苯丙氨酸側(cè)鏈中的苯環(huán)結(jié)構(gòu)還能提供 π-π 堆積作用,為短肽的聚集提供額外的驅(qū)動力,有研究表明,將KLVFFAE中的苯丙氨酸替換為同樣是疏水性氨基酸的丙氨酸后,其聚集形成淀粉樣纖維的能力減弱[27],此外,酪氨酸雖然不是典型的疏水性氨基酸,在淀粉樣纖維的形成中也發(fā)揮重要的作用,例如有研究表明,α-突觸核蛋白第39位的酪氨酸,可因為其側(cè)鏈中苯環(huán)結(jié)構(gòu)的存在,為短肽的聚集提供π-π堆積作用[28]。


4.4 谷氨酰胺(Q)


誘導(dǎo)短肽發(fā)生淀粉樣聚集的另一個重要的氨基酸是谷氨酰胺,雖然谷氨酰胺通常被認為是親水性氨基酸,但是目前發(fā)現(xiàn)的許多蛋白質(zhì)或短肽的淀粉樣聚集行為,都與谷氨酰胺密切相關(guān),在引起亨廷頓舞蹈病的Huntingtin蛋白中,其N端多聚谷氨酰胺重復(fù)序列被認為是聚集發(fā)生的重要元件[17],在來自酵母Sup35蛋白的GNNQQNY淀粉樣短肽中,也有2個谷氨酰胺參與短肽自組裝的發(fā)生[29]。 在 α-突觸核蛋白中,當(dāng)?shù)?0位的組氨酸突變?yōu)楣劝滨0窌r,該蛋白質(zhì)發(fā)生聚集的能力明顯提高[30-31]。這些研究結(jié)果提示,谷氨酰胺在淀粉樣聚集的過程中發(fā)揮著重要作用,這與谷氨酰胺側(cè)鏈末端的酰胺基之間可形成氫鍵,誘導(dǎo)自組裝的發(fā)生有關(guān)[32].我們最近的研究發(fā)現(xiàn),雖然谷氨酰胺是親水性氨基酸,其側(cè)鏈上的二亞甲基是具有一定疏水性的基團, 這種局部的疏水性,同樣在誘導(dǎo)短肽的淀粉樣聚集中發(fā)揮著不容忽視的作用[33]。


5 研究淀粉樣短肽的意義和應(yīng)用


5.1  相關(guān)疾病的預(yù)防和治療


針對來自天然蛋白質(zhì)的淀粉樣短肽展開研究,闡明它們形成淀粉樣纖維的分子機制,有助于分析其所在的完整蛋白質(zhì)形成淀粉樣纖維的原理,從而最終闡明相關(guān)疾病的發(fā)病機制,為這些疾病的預(yù)防、診斷和治療提供理論基礎(chǔ),另一方面,在證實淀粉樣短肽對于完整蛋白質(zhì)形成淀粉樣纖維的重要性之后,也可針對這些短肽開展進一步的研究,在相關(guān)疾病的預(yù)測和治療方面發(fā)揮作用。


鑒定出天然蛋白質(zhì)形成淀粉樣纖維過程中的關(guān)鍵短肽序列后,可以進一步鑒定出最關(guān)鍵的氨基酸殘基,并通過對該殘基的修飾來調(diào)控淀粉樣纖維的形成。例如Godin等[34] 報道,IAPP第21位的天冬氨酸對淀粉樣纖維的形成及其細胞毒性發(fā)揮重要的調(diào)控作用,將其替換為苯丙氨酸后,該多肽能夠破壞細胞膜結(jié)構(gòu)的完整性,引起β細胞凋亡,這一發(fā)現(xiàn)為預(yù)測II型糖尿病高風(fēng)險基因突變提供理論指導(dǎo)。Xiong等[12]發(fā)現(xiàn),將淀粉樣多肽Aβ1-42第32位的異亮氨酸替換為丙氨酸,其形成淀粉樣纖維的能力顯著減弱,這也為今后用基因編輯的方法預(yù)防和治療阿茲海默癥的發(fā)生提供了可能。


在發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)中的關(guān)鍵淀粉樣短肽序列后,也能針對該序列來設(shè)計和篩選相應(yīng)的抑制劑,從而抑制其淀粉樣纖維的形成,并有望開發(fā)出抑制相應(yīng)完整蛋白質(zhì)異常聚集的藥物,例如,在Mao等[35],研究中,一系列人工設(shè)計合成的短肽被用于抑制IAP11-20片段淀粉樣聚集的發(fā)生,在Katyal等[29]研究中,海藻糖被用于抑制GNNQQNY粉樣聚集的發(fā)生,Chen等[36] 最近的研究發(fā)現(xiàn),氧化石墨烯能夠抑制淀粉樣短肽Aβ33-42的聚集,這些研究,有望為將來開發(fā)針對淀粉樣病變的小分子藥物提供思路。


5.2  納米生物材料的開發(fā)


此外,模擬天然形成淀粉樣纖維的短肽序列,某些能夠形成納米纖維結(jié)構(gòu)的短肽,也被設(shè)計作為新型納米生物材料,在納米醫(yī)學(xué)、納米技術(shù)等領(lǐng)域發(fā)揮其作用。例如Tang等[37] 設(shè)計了一系列形成淀粉樣纖維的5肽,能夠快速形成可注射的水凝膠,在裝載細胞開展組織工程應(yīng)用方面顯示出巨大的潛力,人工設(shè)計的KFFEAAAKKFFE可形成典型的淀粉樣纖維,并作為模板來制備一維硅納米線[38],我們最近的研究發(fā)現(xiàn),以連續(xù)的疏水性氨基酸殘基為主體設(shè)計的短肽A6K也能形成典型的淀粉樣纖維,并可作為疏水藥物的載體,提高其在水溶液中的穩(wěn)定性[39],這些研究表明,除了在相關(guān)疾病中的理論意義,淀粉樣短肽也可能成為一類新型的生物材料,開發(fā)這些淀粉樣短肽在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的潛在實用價值,也是一個值得關(guān)注的發(fā)展方向。


6 問題與展望


綜上所述,目前已經(jīng)從許多天然蛋白質(zhì)里發(fā)現(xiàn)了重要的淀粉樣短肽序列,并對其進行了深入研究,這些淀粉樣短肽通常含有較多的疏水性氨基酸,在疏水作用、π-π 堆積作用和氫鍵等分子間非共價作用力的驅(qū)動下,通過短肽β折疊二級結(jié)構(gòu)相互聚集,從而形成典型的淀粉樣纖維,研究這些淀粉樣短肽的自組裝機制,有助于進一步闡明其所在天然蛋白質(zhì)形成淀粉樣纖維的分子機制。然而,淀粉樣短肽的研究也有其自身的問題和局限性,例如,完整蛋白質(zhì)如何基于這些關(guān)鍵的短肽序列形成淀粉樣纖維,目前仍然缺乏一個充分合理的解釋,此外,蛋白質(zhì)的異常聚集也不完全由序列本身決定,特定位點的修飾也會影響異常聚集的發(fā)生,例如,一些氨基酸位點的異常修飾會導(dǎo)致聚集的發(fā)生[40],而另一些修飾,如糖基化修飾,會降低Aβ的聚集程度,導(dǎo)致毒性更強的寡聚體的生成[41],因此,圍繞已知的淀粉樣短肽,仍然有大量的尚未清楚的機制值得進一步探索,在引起淀粉樣病變的蛋白質(zhì)中,仍然有許多未知的淀粉樣短肽需要去發(fā)掘,除了淀粉樣短肽本身的氨基酸序列,蛋白質(zhì)的修飾也是值得關(guān)注的重點, 這些工作將為最終闡明天然蛋白質(zhì)形成淀粉樣纖維的分子機制奠定基礎(chǔ),另一方面,淀粉樣短肽形成的納米纖維,也可被作為一類天然的納米生物材料,在眾多領(lǐng)域發(fā)揮其應(yīng)用價值。


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