摘要： 瘧疾依然是全球重要的公共衛(wèi)生問題之一，全球仍有近一半人口面臨感染風(fēng)險。目前，耐藥性蟲株的不斷出現(xiàn)和擴(kuò)散使得傳統(tǒng)抗瘧藥逐漸失效。因此，研發(fā)新的抗瘧藥物迫在眉睫。抗菌肽是機(jī)體天然免疫防御系統(tǒng)的重要組成部分，為抵御致病性入侵提供了第一道防線，其優(yōu)先攻擊細(xì)胞膜的作用機(jī)制使其不易產(chǎn)生耐藥性，因此被認(rèn)為是新型抗瘧藥物的優(yōu)質(zhì)候選資源之一。本文對具有抗瘧活性的抗菌肽——抗瘧多肽研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對其作為新型抗瘧藥物的研究前景進(jìn)行展望。
瘧疾是一種由瘧原蟲感染引起、通過按蚊傳播的感染性疾病，與艾滋病、結(jié)核病一起被列為全球三大傳染�。�1］。據(jù)WHO報道，2021 年全球仍有 2.47 億例瘧疾病例，61.9萬例瘧疾患者死亡［2］。惡性瘧原蟲是危害人體最為嚴(yán)重的瘧原蟲，絕大部分與瘧疾有關(guān)的死亡病例都是由惡性瘧原蟲感染引起，其中90%發(fā)生在撒哈拉以南非洲地區(qū)，多數(shù)為5歲以下兒童。該地區(qū)孕婦及其胎兒極易感染瘧疾，是造成新生兒體質(zhì)量過輕、貧血和死亡的主要原因［3］。目前，瘧疾疫苗效果有限，主要依靠抗瘧藥物進(jìn)行化學(xué)治療，但近幾十年來抗瘧藥的不合理使用導(dǎo)致了瘧原蟲藥物抗性產(chǎn)生和迅速擴(kuò)散，使得包括氯喹、甲氟喹、磺胺多辛、乙胺嘧啶、哌喹等經(jīng)典抗瘧藥物逐漸失效［4］。2001年，WHO正式推薦以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥作為治療惡性瘧的一線用藥［5］，然而在大湄公河次區(qū)域出現(xiàn)了瘧原蟲對青蒿素敏感性下降的現(xiàn)象［6］，甚至在南美洲和東南亞普遍出現(xiàn)了多重抗性株。截至2015年2月，該抗性區(qū)域已擴(kuò)大到整個大湄公河流域，最近一些非洲國家也有惡性瘧原蟲對青蒿素產(chǎn)生耐藥性的相關(guān)報道［7⁃8］。因此，尋找新的替代藥物迫在眉睫。
抗菌肽是生物體內(nèi)產(chǎn)生的一種小分子活性肽，是機(jī)體天然免疫防御系統(tǒng)的重要組成部分，不僅有免疫調(diào)節(jié)活性，而且具有抗細(xì)菌作用，對一些真菌、原蟲亦具有活性，為抵御致病性入侵提供了第一道防線［9⁃11］。這些天然和合成的多肽在大小、電荷、氨基酸組成、疏水性和二級結(jié)構(gòu)上都不同，其中一些對感染瘧原蟲的紅細(xì)胞和胞內(nèi)寄生蟲細(xì)胞膜具有選擇性作用［12］�？咕膬�(yōu)先攻擊細(xì)胞膜的作用機(jī)制使其不易產(chǎn)生耐藥性，因此，抗菌肽成為對抗耐藥性瘧原蟲的候選資源。迄今報道的抗菌肽序列超過3 000個［13］，根據(jù)其二級結(jié)構(gòu)的不同，通常將抗菌肽分為α⁃螺旋型抗菌肽、β⁃折疊型抗菌肽、具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的抗菌肽和片層結(jié)構(gòu)抗菌肽。近年來，研究者們分離和合成了多種具有抗瘧活性的抗菌肽——抗瘧多肽，本文從抗瘧多肽的分類和作用機(jī)制對其研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述，并探討其作為新型抗瘧藥物面臨的挑戰(zhàn)和應(yīng)用前景。
1 抗瘧多肽分類
1.1 來源于節(jié)肢動物的抗瘧多肽 昆蟲綱是地球上最大的動物類，是抗菌肽的廣泛來源［14］。迄今為止，抗菌肽數(shù)據(jù)庫中列出的3 087個抗菌肽中有305個來源于昆蟲［13］。其中，來自天蠶蛾的天蠶素B是第一個被發(fā)現(xiàn)具有抗瘧活性的抗菌肽，可干擾卵囊發(fā)育為孢子，其半數(shù)致死劑量（LD50）為0.5 ~ 1.0 μg/μL［15］。隨后研究者人工合成了天蠶素B的衍生物Shiva⁃1和SB⁃37，前者與天蠶素B具有40%同源性，但活性是天蠶素B的2倍；后者與天蠶素B高度同源，活性相當(dāng)［16］。Vida1 ~ Vida3 是一類合成的天蠶素 B/蜂毒肽衍生物，100 µmol/L Vida3二聚體對伯氏瘧原蟲動合子抑制率達(dá)100%，同等濃度的Vida1 ~ Vida3單體對伯氏瘧原蟲動合子抑制率也可達(dá)到70%左右［17］。
有些昆蟲本身就是一些寄生蟲病的傳病媒介，如按蚊是瘧疾的傳播媒介，這些傳播媒介在進(jìn)化過程中形成了強(qiáng)大的防御系統(tǒng)來抵御攜帶寄生蟲所致的危害，如上調(diào)一氧化氮合酶表達(dá)、在對瘧原蟲具有耐受性的蚊子中抑制寄生蟲發(fā)育的黑化包囊作用［18⁃19］，以及可能在這種耐受性中起重要作用的抗菌肽產(chǎn)生等。在撒哈拉以南非洲地區(qū)的惡性瘧原蟲主要媒介中發(fā)現(xiàn)了防御素、天蠶素和岡比亞霉素等多種抗菌肽［20⁃21］。岡比亞按蚊抗菌肽主要在中腸血細(xì)胞樣細(xì)胞中表達(dá)，在感染瘧原蟲 2 h 內(nèi)其水平顯著升高。gambicin 是來源于岡比亞按蚊的一種經(jīng)免疫誘導(dǎo)的抗菌肽，主要表達(dá)于按蚊前胃室、胸腔和腹部，10 µmol/L gambicin與伯氏瘧原蟲體外作用24 h，即可使其動合子形成數(shù)降低 54.6%［21］。埃及伊蚊等其他蚊媒亦可產(chǎn)生具有抗瘧活性的抗菌肽，其可產(chǎn)生3種40個氨基酸長度的防御素（DefA⁃C）和天蠶素A以應(yīng)對細(xì)菌感染。在過表達(dá)天蠶素A和防御素A的轉(zhuǎn)基因埃及伊蚊中，雞瘧原蟲卵囊增殖受到顯著抑制［22］。
一些來源于其他寄生蟲病昆蟲媒介的抗菌肽亦具有抗瘧活性，從黑腹果蠅中分離的drosomycin就是其中之一。對 drosomycin 及其衍生肽進(jìn)行的抗伯氏瘧原蟲ANKA蟲株配子體發(fā)育試驗結(jié)果顯示，其衍生肽drosomycins⁃2在20 µmol/L劑量下顯示出30%的抑制作用，而原型肽 drosomycin 在相同濃度下顯示出70%以上的抑制作用［23］。Mtk⁃1和Mtk⁃2是來源于黑腹果蠅的抗菌肽，在結(jié)構(gòu)上屬于富含特定氨基酸的片層結(jié)構(gòu)。這兩種抗菌肽在體外對惡性瘧原蟲3D7蟲株表現(xiàn)出較高抗瘧活性，在50 µmol/L藥物濃度下達(dá)到75% ~ 80%抑制率，且兩者在體外對大鼠和豬紅細(xì)胞均無溶血活性［24］。anoplin是一種從黃蜂毒液中分離純化出來的抗菌肽，僅由10個氨基酸組成，與mas⁃toparan⁃X 具有高度同源性，預(yù)測其同為兩親性 α⁃螺旋結(jié)構(gòu)，是迄今為止在自然界中發(fā)現(xiàn)的最小線性α⁃螺旋抗菌肽。Carter 等［25］發(fā)現(xiàn) anoplin 可以顯著抑制伯氏瘧原蟲動合子形成。蜂毒肽是一種來源于蜜蜂的抗菌肽，與anoplin相同，蜂毒肽亦具有抑制伯氏瘧原蟲動合子形成的作用，在 50 µmol/L 濃度下作用 30min即可達(dá)到100%抑制率［25⁃26］。scorpine是一種來源于非洲帝王蝎的離子通道阻滯劑，對伯氏瘧原蟲配子和動合子均有顯著抑制作用，其半數(shù)有效劑量（ED50）分別為10 µmol/L和0.7 µmol/L［27］。
來源于其他節(jié)肢動物的抗菌肽亦具有抗瘧活性。一些來源于蓖子硬蜱的防御素在體外具有抗瘧活性，這些防御素在結(jié)構(gòu)上屬于半胱氨酸穩(wěn)定的α⁃螺旋和β⁃折疊抗菌肽家族，在體外可顯著抑制惡性瘧原蟲生長，這種抑制作用呈劑量依賴性，其中DefMT2和 De⁃fMT5 在體外 50 µmol/L 藥物濃度下對惡性瘧原蟲的抑制率可達(dá)到65%和85%［28］。鼠瘧模型實驗結(jié)果表明，它們在體內(nèi)同樣具有抗瘧活性，小鼠感染夏氏瘧原蟲24 h后經(jīng)眼眶后單劑量（6 mg/kg）注射給藥后12 h，與對照組相比，多肽處理組小鼠體內(nèi)原蟲密度顯著降低，在體外對惡性瘧原蟲無抗瘧活性的DefMT6在體內(nèi)亦顯示出了一定的抗瘧活性［29］。
1.2 來源于兩棲動物類的抗瘧多肽 一些來源于兩棲動物皮膚的抗菌肽對不同惡性瘧原蟲蟲株紅內(nèi)期具有抗瘧活性。dermaseptins是從索瓦葉泡蛙皮膚中分離出來的一類在結(jié)構(gòu)和功能上相關(guān)的抗菌肽家族，它是一種線狀陽離子多肽，由28 ~ 34個氨基酸殘基組成，在極性溶劑中以兩親α⁃螺旋形式存在，主要通過介導(dǎo)兩親α⁃螺旋與質(zhì)膜磷脂相互作用來發(fā)揮其抗瘧活性，對惡性瘧原蟲紅內(nèi)期多個期態(tài)起作用［30］。其中 dermaseptin S3（DS3）和 dermaseptin S4（DS4）在體外對氯喹敏感蟲株HB3具有抗瘧活性，其半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為8.8 µmol/L和2.2 µmol/L。此外，DS3和DS4同樣對氯喹抗性蟲株 Ibrahim 表現(xiàn)出一定程度 的 抗 瘧 活 性 ，IC50 值 分 別 為 1.5 µmol/ L 和 2.5µmol/L；但DS4在體外具有溶血活性，在濃度高于8.5µmol/L時可造成紅細(xì)胞溶血［30］。為降低DS4溶血活性，研究人員篩選出 dermaseptin K4K20⁃S4、derma⁃septin K4⁃S4（1⁃13）a 和 dermaseptin NC7⁃P 等一系列DS4衍生物，相關(guān)研究表明這些衍生物抗瘧活性與其自身性質(zhì)有關(guān)，疏水性更強(qiáng)的衍生物具有更高抗瘧活性，其中一些衍生物在抗瘧活性與溶血活性之間表現(xiàn)出顯著選擇性［31⁃32］。magainin2是一種從非洲爪蟾中分離出來的由23個氨基酸組成的抗菌肽，經(jīng)magain⁃in2治療的感染食蟹猴瘧原蟲的按蚊腸卵囊形成數(shù)量顯著減少［15］。
1.3 來源于微生物的抗瘧多肽 一些來源于微生物的抗菌肽也具有抗瘧活性。其中，從絲狀真菌培養(yǎng)液中分離出來的環(huán)孢菌素A是第一個被發(fā)現(xiàn)具有抗瘧活性的環(huán)狀抗菌肽，其不僅在體外對惡性瘧原蟲具有抗瘧活性，在體內(nèi)對伯氏瘧原蟲和約氏瘧原蟲也同樣具有抗瘧活性［33］。thiostrepton 是一種來源于鏈球菌的環(huán)狀抗菌肽，可通過調(diào)節(jié)蛋白酶活性和瘧原蟲頂端復(fù)合體蛋白翻譯來抑制子孢子活性［34⁃35］，其IC50值為1.8 ~ 17 µmol/L［36］。balgacycleamides A ~ C是從銅綠微囊藻 EAWAG 251 中分離出的 3 種新大雜環(huán)抗菌肽，其中 balgacycleamides A 和 balgacycleamides B 對惡性瘧原蟲氯喹抗性菌株K1具有抗瘧活性，其IC50值分別為 9.0 µmol/L 和 8.2 µmol/L，并且這些環(huán)狀抗菌肽在150 µmol/L濃度下對大鼠成肌細(xì)胞系L6細(xì)胞無細(xì)胞毒性［37］。此外，從植物乳桿菌培養(yǎng)液中分離純化的由 4 種肽組成的抗菌肽 LR14 也具有抗瘧活性，當(dāng)體外藥物濃度達(dá)到 42 μg/mL 時，其對惡性瘧原蟲敏感蟲株3D7的抑制率可達(dá)到99%；同時，其對氯喹抗性株 RKL19 亦具有抗瘧活性，且這種抗菌肽在體外不會造成紅細(xì)胞溶血［38］。
1.4 其他合成的抗瘧多肽 NK⁃2是首類具有抗寄生蟲活性的合成抗菌肽之一，由39 ~ 65個氨基酸殘基組成。熒光標(biāo)記觀察發(fā)現(xiàn)，NK⁃2可與瘧原蟲及其感染的紅細(xì)胞結(jié)合，但不與健康紅細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)一步證明了 NK⁃2 具有選擇性裂解活性［12］。D⁃HALO⁃rev 也是一種合成的抗菌肽，由26個氨基酸組成，在體外對惡性瘧原蟲有抗瘧活性，能夠在較低濃度下穿透感染紅細(xì)胞并殺死紅細(xì)胞內(nèi)寄生蟲，其 IC50 值約為 0.1μmol/L［39］。IDR⁃1018是一種合成的天然防御調(diào)節(jié)肽類似物，由12個氨基酸殘基組成，具有免疫調(diào)節(jié)作用及抗菌活性。這種合成多肽還有預(yù)防腦型瘧作用，預(yù)防性靜脈注射后，56%的瘧原蟲感染小鼠可免受腦型瘧影響［40］。最近，一種合成的β防御素DEFB130被發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)外都具有抗瘧活性，這種防御素在結(jié)構(gòu)上屬于 α⁃螺旋和 β⁃折疊的抗菌肽家族，在體外對惡性瘧原蟲的IC50值為43 ~ 49 µmol/L；其衍生肽sDEFB130在體外對惡性瘧原蟲亦具有一定抗瘧活性，但較原多肽活性較低，IC50值為90 ~ 93 µmol/L，并且這兩種抗菌肽在200 µmol/L濃度下都不會造成紅細(xì)胞溶血［41］。國內(nèi)有研究團(tuán)隊合成了一種來源于蛇組織蛋白酶的抗菌肽LZ1，其對紅內(nèi)期惡性瘧原蟲表現(xiàn)出了較強(qiáng)抑制作用，IC50值為 3.045 µmol/L；LZ1 對伯氏瘧原蟲亦產(chǎn)生了顯著的體內(nèi)抗瘧活性，且呈時間和劑量依賴性，同時還顯示出抗炎作用，可以減輕肝功能損害［42］。其他合成的具有抗瘧活性的抗菌肽還有 pohlianin C及其3個衍生肽。pohlianin C是一種富含甘氨酸的環(huán)狀抗菌肽，在體外顯示出中等抗瘧原蟲活性，其類似物結(jié)構(gòu)更加簡單，但其抗瘧活性并未受到影響，甚至得到了增強(qiáng)［43］。
2 抗瘧多肽作用機(jī)制
目前抗瘧多肽的作用機(jī)制尚未完全闡明，結(jié)合抗菌肽作用機(jī)制和已有抗瘧多肽研究，其抗瘧機(jī)制主要包括膜破壞機(jī)制和非膜破壞機(jī)制。
2.1 膜破壞機(jī)制 抗瘧多肽通常是兩親性陽離子多肽，可以與帶負(fù)電的寄生蟲膜相結(jié)合，通過破壞寄生蟲膜完整性，造成細(xì)胞內(nèi)容物泄漏，導(dǎo)致瘧原蟲死亡［44］。除了直接作用于瘧原蟲膜，抗瘧多肽還可以通過作用于感染瘧原蟲的紅細(xì)胞膜來發(fā)揮其抗瘧作用。紅細(xì)胞被瘧原蟲感染后，其細(xì)胞膜發(fā)生顯著變化，膜上磷脂酰乙醇胺增多，而溶卵磷脂和鞘磷脂含量減少［45］，前者通過磷脂酰絲氨酸脫羧合成，是抗瘧多肽的最終靶標(biāo)。有研究揭示了抗菌肽NK⁃2具有磷脂酰絲氨酸依賴性裂解作用，這表明小陽離子抗瘧多肽可能對感染瘧原蟲的紅細(xì)胞具有選擇性［12］。
2.2 非膜破壞機(jī)制 除了膜破壞機(jī)制，抗瘧多肽還可以通過影響胞內(nèi)細(xì)胞器、核酸及抗菌物質(zhì)的合成等方式來殺傷瘧原蟲［45］。如thiostrepton 可通過調(diào)節(jié)蛋白酶活性和瘧原蟲頂端復(fù)合體蛋白翻譯來達(dá)到殺傷瘧原蟲的效果［35］。除了直接殺死瘧原蟲外，抗瘧多肽還發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，它們由包括中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞分泌，并參與感染的緩解過程。如一些抗瘧多肽通過減少促炎細(xì)胞因子分泌來避免細(xì)胞因子風(fēng)暴和組織損傷、免疫細(xì)胞募集和激活、促進(jìn)血管生成以及抑制過量活性氧釋放等來改變宿主免疫反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)嚴(yán)重受損器官損傷［40, 46］。LZ1可以改善瘧原蟲感染小鼠肝臟損傷［42］，IDR⁃1018可以減少瘧原蟲感染引起的神經(jīng)炎癥［40, 47］。
3 抗瘧多肽的應(yīng)用前景及其面臨的挑戰(zhàn)
3.1 抗瘧多肽的應(yīng)用前景 傳統(tǒng)的抗瘧藥大多是小分子化合物，有特定的靶標(biāo)分子，長期使用可能使其靶標(biāo)分子突變從而產(chǎn)生抗性。為延緩藥物抗性蔓延，復(fù)方抗瘧藥不斷推出，但絕大多數(shù)復(fù)方組分均為已知抗瘧藥，如復(fù)方蒿甲醚的主要組分是青蒿素衍生物、科泰復(fù)的有效成分是雙氫青蒿素和磷酸哌喹［48］。瘧原蟲對這些配伍用藥已產(chǎn)生或多或少抗性，因此該策略并不能從根本上解決在全球快速蔓延的抗瘧藥抗性問題。此外，也有一些作用機(jī)制不同、結(jié)構(gòu)新穎的新一代抗瘧藥物不斷涌現(xiàn)，比如能夠抑制瘧原蟲二氫乳清酸脫氫酶（PfDHODH）的DSM265［49］，以及抑制P型陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 ATP 酶 4（PfATP4）的 KAE609［50］，還有其他一些作用機(jī)制不明確的化合物。但這些化合物類藥物的共性都是針對某個特定靶標(biāo)，無法避免抗性出現(xiàn)。因此，尋找新型抗瘧藥物是臨床瘧疾治療和防止瘧疾傳播的迫切需求，具有重要的科學(xué)研究意義。
近年來，多肽作為治療藥物已越來越受到關(guān)注。隨著生物技術(shù)與多肽合成技術(shù)的日臻成熟，越來越多的多肽藥物被開發(fā)并應(yīng)用于臨床。多肽藥物目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤、糖尿病、艾滋病等疾病預(yù)防和治療，具有廣闊的開發(fā)前景［51］。而抗菌肽作為免疫系統(tǒng)的第一道防線，可以有效識別入侵的外源病原體，包括寄生蟲。此外，生物體會進(jìn)化出一系列抗菌肽對抗病原微生物感染［9］，因此，天然抗菌肽是很好的抗瘧多肽資源。多肽藥物的質(zhì)量控制水平接近于小分子化合物、活性接近于蛋白質(zhì)類藥物，而其作用機(jī)制不同于小分子化合物，不容易產(chǎn)生抗性。此外，在臨床應(yīng)用和生產(chǎn)制備上具有高活性、低劑量、低毒性等優(yōu)點(diǎn)。
3.2 抗瘧多肽研發(fā)面臨的挑戰(zhàn) 雖然目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量具有抗瘧活性的多肽，但這些多肽的抗瘧活性研究尚存在局限性和片面性。如 gambicin 在按蚊體內(nèi)表現(xiàn)出抗瘧活性，但蚊體內(nèi)一些天然肽本身就會影響寄生蟲的生存狀態(tài)，因而很難確定此類多肽實際的抗瘧活性［21］。對于作用于體外培養(yǎng)的紅內(nèi)期瘧原蟲多肽，多數(shù)缺乏體內(nèi)有效性驗證。這類多肽的抗瘧活性需要更系統(tǒng)的研究，以確定最有效和最具選擇性的多肽結(jié)構(gòu)，并且需要在鼠瘧模型中進(jìn)行驗證。此外，作用機(jī)制的揭示將有助于指導(dǎo)多肽設(shè)計和藥物研發(fā)，而多數(shù)抗瘧多肽的作用機(jī)制尚不明確。
雖然多肽在抗藥性方面具有優(yōu)勢，但目前極少有涉及寄生蟲對多肽抗性的研究。尚不確定多肽在瘧原蟲中是否更“抗藥”，這取決于多肽抗瘧原蟲的作用機(jī)制。尚不明確它們是對瘧原蟲（或受感染的紅細(xì)胞）的細(xì)胞膜發(fā)揮相對非特異性作用，還是具有其他特異性靶標(biāo)。產(chǎn)生抗藥性瘧原蟲的傾向必須通過長期實驗來確定。從體外短時間培養(yǎng)或嚙齒動物中很難分離和鑒定抗藥瘧原蟲突變體，以及臨床數(shù)據(jù)的缺乏，都是抗瘧多肽耐藥性研究中面臨的困難。
抗瘧多肽的研發(fā)除了遇到以上瓶頸外，多肽類藥物還有生產(chǎn)成本高、給藥不便、穩(wěn)定性不高的缺點(diǎn)。但隨著未來技術(shù)的發(fā)展與給藥途徑的豐富，人們將會克服這些缺點(diǎn)，并且將新興肽類技術(shù)應(yīng)用到制藥中，包括多功能肽、細(xì)胞穿透肽和多肽偶聯(lián)藥物，將大大拓展治療性多肽藥物的應(yīng)用范圍。
4 結(jié)語
雖然多肽的臨床應(yīng)用到目前為止一直受到限制，但一段時間以來，多肽一直是抗菌和其他抗菌化合物的來源。其中一些藥物與其他抗菌藥物相比具有潛在優(yōu)勢，包括作用范圍廣、殺滅活性快，以及存在合成和生物方法來生成種類繁多的類似物。也許最吸引人的特點(diǎn)是，對多肽的抗藥性出現(xiàn)得很慢，而多肽藥物未來的發(fā)展將繼續(xù)建立在天然肽的優(yōu)勢上，并用現(xiàn)代技術(shù)進(jìn)行改良，改善其化學(xué)和物理性能弱點(diǎn)。因此，抗瘧肽作為新型抗瘧藥物，可望為抗藥性瘧原蟲治療帶來新的希望。
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