目的：為研發(fā)更優(yōu)的用于腫瘤治療的線粒體靶向制劑提供參考。方法：以“線粒體靶向”“抗腫瘤”“親脂性陽(yáng)離子”“線粒體靶向信號(hào)肽”“己糖激酶”“Mitochondrial targeting”“Antitumor”“Lipophilic cation”“Mitochondrial targeting signal peptide”“Hexokinase”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2002年1月－2018年7月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，從親脂性陽(yáng)離子、線粒體靶向信號(hào)肽和己糖激酶等3個(gè)方面，對(duì)線粒體靶向抗腫瘤制劑進(jìn)行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)132篇，其中有效文獻(xiàn)38篇。對(duì)藥物表面進(jìn)行修飾，可以獲得主動(dòng)靶向線粒體的抗腫瘤制劑�，F(xiàn)有的靶向修飾載體有親脂性陽(yáng)離子、線粒體靶向信號(hào)肽和己糖激酶等。其中，親脂性陽(yáng)離子主要分為三苯基膦（TPP）和地喹氯銨囊泡狀聚合體（DQAsomes），TPP可憑借其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)穿過脂質(zhì)雙分子層，DQAsomes具備穿透脂質(zhì)雙分子層然后聚集到線粒體的特性。線粒體靶向信號(hào)肽利用其轉(zhuǎn)運(yùn)功能實(shí)現(xiàn)線粒體靶向。己糖激酶與線粒體的結(jié)合體能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，因此阻礙己糖激酶與線粒體的結(jié)合可以作為腫瘤治療的另一研究熱點(diǎn)。未來研究方向，應(yīng)利用靶向腫瘤細(xì)胞線粒體這一特性，尋找或開發(fā)出更優(yōu)的用于腫瘤治療的線粒體靶向制劑，以進(jìn)一步提高腫瘤的治療效果。
統(tǒng)計(jì)資料顯示，2015 年我國(guó)新發(fā)腫瘤病例達(dá) 429萬(wàn)，占當(dāng)年全球新發(fā)病例2 145萬(wàn)的20％；同年全球腫瘤死亡病例達(dá)880萬(wàn)，其中我國(guó)腫瘤死亡病例高達(dá)281萬(wàn)，死亡率更是高居世界榜首[1]。其中，死亡率靠前的腫瘤為肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)腸直腸癌等[2]。目前，臨床上治療腫瘤的主要方式為化療，但化療有毒副作用，常見的如過敏反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重的如骨髓抑制等[3]。尋找替代化療方式治療腫瘤的新方法一直是抗腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。將藥物靶向患病組織或細(xì)胞，可以提高藥物的療效[4]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，不僅需要良好的治療效果、較小的毒副作用，而且還要優(yōu)選能達(dá)到治療效果的較低劑量[5]。細(xì)胞器靶向抗腫瘤制劑可滿足上述要求。因此，發(fā)展細(xì)胞器靶向抗腫瘤制劑已成為藥物制劑的研究熱點(diǎn)之一，如線粒體靶向抗腫瘤制劑和溶酶體靶向抗腫瘤制劑等。
線粒體為細(xì)胞提供能量，參與許多細(xì)胞的生理生化過程，如三羧酸循環(huán)、脂肪酸代謝和氧化磷酸化等[6]。同時(shí)，線粒體也是介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的主要細(xì)胞器，通過多種復(fù)雜機(jī)制，如膜電位下降、膜通透性增加等啟動(dòng)細(xì)胞調(diào)亡過程[7]。與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體相比，線粒體具有較高的膜電位，故親脂性陽(yáng)離子可以通過靜電作用被線粒體吸引，并在線粒體基質(zhì)中積聚[8]。蛋白質(zhì)通過N-末端靶向序列即線粒體靶向信號(hào)肽（MTS）轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體[9]，蛋白質(zhì)的功能障礙可誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，因此，通過線粒體蛋白運(yùn)輸機(jī)制將治療性大分子遞送至線粒體可能是治療腫瘤的另一方法。己糖激酶Ⅱ（HK-Ⅱ）是糖酵解過程的限速酶，在腫瘤細(xì)胞中具有較高的表達(dá)，并可與線粒體的電壓依賴性陰離子通道（VDAC）結(jié)合，在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)方面發(fā)揮了重要的作用，阻礙HK-Ⅱ與VDAC 的結(jié)合成為腫瘤治療的新策略[10]。綜上，線粒體靶向制劑已成為藥物遞送系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)。因此，筆者以“線粒體靶向”“抗腫瘤”“親脂性陽(yáng)離子”“線粒體靶向信號(hào)肽”“己糖激酶 ”“Mitochondrial targeting”“Antitumor”“Lipophiliccation”“Mitochondrial targeting signal peptide”“Hexokinase”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2002年1月－2018年7月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)132篇，其中有效文獻(xiàn)38篇。基于線粒體靶向機(jī)制的抗腫瘤制劑主要包括正電性化合物、多肽載體和其他制劑等3方面，其中抗腫瘤效果最佳的代表分別為親脂性陽(yáng)離子、MTS和HK。本文將著重從親脂性陽(yáng)離子、MTS和HK等3個(gè)方面對(duì)線粒體靶向抗腫瘤制劑進(jìn)行論述，以期為研發(fā)更優(yōu)的用于腫瘤治療的線粒體靶向制劑提供參考。
1 基于親脂性陽(yáng)離子修飾的線粒體靶向抗腫瘤制劑
正常細(xì)胞的線粒體膜電位為130～150 mV，遠(yuǎn)高于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體等細(xì)胞器的膜電位，故親脂性陽(yáng)離子可以很容易地通過脂質(zhì)雙分子層的疏水屏障并在線粒體中積聚[8]。此外，腫瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞具有更高的線粒體膜電位（大約為 200 mV），那么可將抗腫瘤藥物優(yōu)先靶向于腫瘤細(xì)胞的線粒體，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。因此，通過親脂性陽(yáng)離子對(duì)抗腫瘤藥物進(jìn)行修飾，以實(shí)現(xiàn)將藥物遞送至線粒體的目的。目前使用最多的親脂性陽(yáng)離子為三苯基膦（TPP）和地喹氯銨囊泡狀聚合體（DQAsomes）。
TPP是一種可穿過線粒體膜的親脂性陽(yáng)離子，因化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有3個(gè)苯基，使得該分子具有很強(qiáng)的脂溶性；同時(shí)，結(jié)構(gòu)中磷原子上的正電荷可以離域到3個(gè)苯環(huán)上，形成離域正電荷，促使TPP穿過脂質(zhì)雙分子層[12]�；谏鲜鰞蓚�(gè)結(jié)構(gòu)特征，TPP可成為線粒體靶向的基本結(jié)構(gòu)單元。
近年來，許多研究人員將抗腫瘤藥物裝載于各種新劑型中，如脂質(zhì)體、聚合物納米粒、膠束及固體脂質(zhì)納米粒等，通過連接具有某種靶向作用的載體，使其靶向于腫瘤部位以達(dá)到良好的治療效果[13-16]。這樣的方式為線粒體靶向抗腫瘤制劑提供了一個(gè)新的設(shè)計(jì)思路，將TPP分子與抗腫瘤藥物結(jié)合，制備成具備線粒體靶向功能的新型制劑。Boddapati SV等[17]研究了線粒體靶向遞送神經(jīng)酰胺在體內(nèi)的抗腫瘤效果，制備了由十八烷基 TPP（STPP）修飾的神經(jīng)酰胺脂質(zhì)體，在體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中將雌性 BALB/c 小鼠接種小鼠乳腺癌 4T1 細(xì)胞以產(chǎn)生腫瘤，將小鼠分成3組，即緩沖溶液組、STPP脂質(zhì)體組及含神經(jīng)酰胺的STPP脂質(zhì)體組，每2天注射劑量為6 mg/kg的神經(jīng)酰胺。結(jié)果，緩沖溶液組、STPP脂質(zhì)體組、含神經(jīng)酰胺的 STPP 脂質(zhì)體組的腫瘤體積每天增長(zhǎng) 40、43、17 mm3。與緩沖溶液組、STPP脂質(zhì)體組比較，含神經(jīng)酰胺的 STPP 脂質(zhì)體組能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)速率（P＜0.05）。此外，研究中使用的劑量為 6 mg/kg，比 StoverTC 等[18]報(bào)道的有效劑量（36～72 mg/kg）至少低6倍，在這種低劑量下，腫瘤生長(zhǎng)率也可以顯著降低，體現(xiàn)了線粒體靶向抗腫瘤制劑用藥劑量低的特點(diǎn)。此外，段佳等[19]以前藥TPP-白藜蘆醇為模型藥，制備細(xì)胞靶向肽精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸（RGD）修飾的線粒體靶向長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體（RLP-TPP-白藜蘆醇脂質(zhì)體），在體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)中，將 6 種質(zhì)量濃度（脂質(zhì)濃度依次為 10、50、100、200、500、1 000 μg/mL）的空白脂質(zhì)體、藥物濃度1、2.5、5、10、25、50 μmol/L 長(zhǎng)循環(huán)（LP）-白藜蘆醇脂質(zhì)體、LP-TPP-白藜蘆醇脂質(zhì)體和 RLP-TPP-白藜蘆醇脂質(zhì)體分別作用于人三陰性乳腺癌 MDA- MB-231 細(xì)胞 48 h，以 MTT 法檢測(cè)各組細(xì)胞活性。結(jié)果，即使在脂質(zhì)濃度高達(dá) 1 000 μ g/mL 的條件下，細(xì)胞存活率依然接近100％，表明空白脂質(zhì)體對(duì)人三陰性乳腺癌 MDA-MB-231 細(xì)胞無明顯毒性；隨著藥物濃度的增加，各組含藥脂質(zhì)體對(duì)人三陰性乳腺癌MDA-MB- 231細(xì)胞的毒性逐漸增加；在相同藥物濃度下，RLP-TPP-白藜蘆醇和 LPTPP-白藜蘆醇脂質(zhì)體對(duì)人三陰性乳腺癌MDA-MB-231的細(xì)胞毒性顯著高于LP-白藜蘆醇脂質(zhì)體[半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為4.95、8.56 、116.20 μmol/L]。這表明 TPP的修飾顯著增加了白藜蘆醇在線粒體內(nèi)的蓄積濃度，從而增強(qiáng)了其細(xì)胞毒性。此外，RLP-TPP-白藜蘆醇脂質(zhì)體毒性略高于LP-TPP-白藜蘆醇脂質(zhì)體，提示RGD的修飾有助于提高細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體的攝取量。
Lee JH 等[20]研究了基于三苯基膦-香豆素探針（TPP-C）的線粒體靶向藥物制劑的抗腫瘤效果，制備了由 TPP 和多柔比星（DOX）修飾的制劑（TPP-C-DOX）。在體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)中，將質(zhì)量濃度（10～50 μmol/L）的TPP-C和TPP-C- DOX分別作用于多種腫瘤細(xì)胞系如人宮頸癌HeLa細(xì)胞、人卵巢顆粒癌COV434細(xì)胞、人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞和人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞24 h，采用CellTiter-Glo®發(fā)光法細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒法檢測(cè)各組細(xì)胞活性。結(jié)果，TPP-C組的腫瘤細(xì)胞存活率為85％，表明TPP-C對(duì)腫瘤細(xì)胞系無明顯的細(xì)胞毒性。與空白對(duì)照細(xì)胞比較，TPP-C-DOX 對(duì)細(xì)胞有很高的細(xì)胞毒性作用，腫瘤細(xì)胞系觀察到較低的細(xì)胞存活率，這與DOX的化學(xué)治療效果有關(guān)。通過線粒體靶向配體TPP介導(dǎo)的線粒體跨膜過程，TPP-C-DOX 被內(nèi)化于線粒體中。隨后，通過TPP-C的藥物釋放性質(zhì)，DOX從線粒體中的TPP-C- DOX 釋放，并且釋放的 DOX 將作用于線粒體DNA（mtDNA），導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞線粒體功能障礙，最終死亡。這一結(jié)果體現(xiàn)了該載體作為未來臨床藥物系統(tǒng)的可靠性，特別是針對(duì)細(xì)胞器靶向抗腫瘤藥物制劑。
綜上，經(jīng)TPP修飾的上述抗腫瘤制劑成功地實(shí)現(xiàn)了線粒體靶向，且在一定程度上抑制了腫瘤細(xì)胞增殖，達(dá)到了最佳的治療效果及較低的給藥劑量。由此可見，TPP是線粒體靶向抗腫瘤制劑的重要載體，探究TPP與其他功能性載體的結(jié)合，能為新型線粒體靶向抗腫瘤制劑治療腫瘤提供新的研究思路。
地喹氯銨（DQA）是由兩個(gè)對(duì)稱分子組成的一種雙陽(yáng)離子化合物，DQA形成的直徑70～700 nm之間的囊泡狀聚集體即為DQAsomes。DQAsomes具備較高的穩(wěn)定性，不易沉淀，彼此融合，可聚集在真溶液中。更重要的是，其具備穿透脂質(zhì)雙分子層后聚集到線粒體的特性，故DQAsomes可成為一類有效的線粒體靶向納米載體，可用于線粒體靶向抗腫瘤制劑的研發(fā)[21]。
脂質(zhì)體樣結(jié)構(gòu)的DQAsomes帶正電荷，利用這一特征，以DQAsomes的形式遞送DNA，并在體外轉(zhuǎn)染細(xì)胞，DQAsomes 與線粒體相互作用導(dǎo)致 DNA 從 DQAsomes中釋放[21]。DQAsomes包封小分子的原理應(yīng)用到了首批線粒體藥物。例如，Cheng SM 等[22]研究了基于 DQAsomes的線粒體靶向制劑遞送紫杉醇在體內(nèi)的抗腫瘤效果，制備了由 DQAsomes 修飾的紫杉醇制劑，將裸鼠接種人結(jié)腸癌COLO- 205細(xì)胞以產(chǎn)生腫瘤，將裸鼠分成4組，即緩沖溶液組、紫杉醇游離藥組、空白DQAsomes組及含紫杉醇的 DQAsomes 組。結(jié)果，與緩沖溶液組比較，紫杉醇游離藥組和空白DQAsomes組對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)沒有任何明顯的抑制作用；含紫杉醇的DQAsomes組對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制率達(dá) 50％，表明了含紫杉醇的 DQAsomes組可延緩裸鼠體內(nèi)人結(jié)腸癌COLO-205細(xì)胞的生長(zhǎng)。另外，Li N等[23]研究了基于DQAsomes的線粒體靶向制劑遞送白藜蘆醇誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡效果，合成了地喹氯銨- 聚乙二醇-二硬脂�；字Ｒ掖及方Y(jié)合物（DQA-PEG2000- DSPE）脂質(zhì)體用來遞送白藜蘆醇至線粒體，將人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞或人非小細(xì)胞肺癌A549耐藥細(xì)胞以每孔4×105個(gè)接種于6孔板中，培養(yǎng)24h 后，分別向孔板中添加白藜蘆醇終濃度為 20 mmol/L的游離白藜蘆醇、白藜蘆醇脂質(zhì)體、空白線粒體靶向脂質(zhì)體、DQA-PEG2000- DSPE，按凋亡染色試劑盒說明測(cè)定。結(jié)果，與游離白藜蘆醇或白藜蘆醇脂質(zhì)體比較，線粒體靶向白藜蘆醇脂質(zhì)體在人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞或人非小細(xì)胞肺癌A549耐藥細(xì)胞中顯示出明顯的腫瘤殺傷效果，即在耐藥性和非耐藥性腫瘤細(xì)胞中均能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并隨之釋放細(xì)胞色素C，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。與普通制劑比較，DQAsomes表現(xiàn)出了較強(qiáng)的線粒體靶向能力，即使在耐藥細(xì)胞中也可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且能選擇性地誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而不殺傷正常細(xì)胞，減輕了化療方式所引起的毒副作用。
以上這些基于親脂性陽(yáng)離子修飾的線粒體靶向抗腫瘤制劑，既可使抗腫瘤藥物更多地濃集于腫瘤細(xì)胞的線粒體中，以達(dá)到延緩腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的，又可以降低給藥劑量，以提高腫瘤患者的用藥依從性。探究更多新型的基于親脂性陽(yáng)離子修飾的線粒體靶向抗腫瘤制劑能為腫瘤治療研究提供新的策略。
2 基于MTS修飾的線粒體靶向抗腫瘤制劑
MTS 是一種選擇性遞送納米顆粒至線粒體的配體。MTS已將各種分子，包括蛋白質(zhì)、核酸和核酸內(nèi)切酶成功地遞送至線粒體中。Yamada Y等[27]研究了基于MTS載體遞送蛋黃磷脂酰膽堿（EPC）的線粒體靶向性能，制備了與MTS修飾的脂質(zhì)衍生物MITO-Porter，試驗(yàn)分為3組，即MTS修飾的脂質(zhì)體MTS-EPC-LP組、R8修飾的脂質(zhì)體 R8-EPC-LP 組、無任何修飾的脂質(zhì)體 EPCLP組，通過測(cè)定線粒體、細(xì)胞核、低密度細(xì)胞器和細(xì)胞質(zhì)中的載體熒光水平，計(jì)算靶向活性[靶向活性（％）＝Mt、P和S的熒光強(qiáng)度/總熒光強(qiáng)度×100％。其中，P代表細(xì)胞核，S 代表低密度細(xì)胞器和細(xì)胞質(zhì)，Mt 代表線粒體]。結(jié)果，3 個(gè)試驗(yàn)組 S 的靶向活性分別為 50％、92％、97％ ；P的靶向活性分別為22％、3％、1％ ；Mt的靶向活性 分 別 為 28％、5％、2％ ，線 粒 體 靶 向 結(jié) 果 體 現(xiàn) 了MTS-EPC-LP比R8-EPC-LP及EPC-LP更有效地靶向線粒體。何曉曉等[28]以N-（P-馬來酰亞胺基苯基）異氰酸酯（PMPI）為交聯(lián)劑，將線粒體信號(hào)肽分子與二氧化硅熒光納米顆粒相結(jié)合，形成線粒體信號(hào)肽功能化二氧化硅熒光納米顆粒系統(tǒng)。結(jié)果，與非靶向系統(tǒng)比較，該給藥系統(tǒng)仍保持良好的生物活性，能介導(dǎo)二氧化硅納米顆粒特異性識(shí)別線粒體，從而為線粒體監(jiān)測(cè)及其功能調(diào)控研究提供了新的思路。綜上，越來越多的研究是圍繞線粒體靶向信號(hào)肽與其他載體相結(jié)合，如 MITO-Porter、GH3、二氧化硅熒光納米顆粒等，利用載體之間的靜電作用、酸堿性等性質(zhì)特點(diǎn)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這也為線粒體靶向抗腫瘤制劑的研制提供了新的手段[29-30]。
以上結(jié)果表明，MTS作為一種修飾載體，可為線粒體靶向抗腫瘤制劑的開發(fā)提供更多的可能性。未來的研究重點(diǎn)是要尋找更多的與MTS相結(jié)合的載體以發(fā)揮線粒體靶向作用。
3 基于HK抑制劑修飾的線粒體靶向抗腫瘤制劑
線粒體的 VDAC 可通過釋放細(xì)胞色素 C 介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并可為B細(xì)胞淋巴瘤白血病2（Bcl-2）家族及HK-Ⅰ和 HK-Ⅱ的促凋亡和抗凋亡成分提供相互作用的平臺(tái)[34]。因此，靶向 VDAC 對(duì)于腫瘤的治療是極其重要的。在腫瘤細(xì)胞中，HK-Ⅰ和HK-Ⅱ都可與VDAC緊密結(jié)合，并此過程中生成乳酸以抑制細(xì)胞凋亡[10]。因此，通過 HK 抑制劑或使用與 VDAC 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 HK 的分子，干擾HK與VDAC的結(jié)合可獲得新的腫瘤治療藥物。常用的 HK 抑制劑有氯尼達(dá)明（LND）、2-脫氧葡萄糖和3-BP 等[35]。研究人員利用植物激素甲基 jasmonate 與HK 相結(jié)合，將 HK 與 VDAC 分離，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[36]。與非靶向納米粒的3-BP比較，基于3-BP功能化的金納米粒（AuNPs）特異性靶向線粒體膜，取得了良好的靶向效果[37]，AuNPs 通過抑制糖酵解以及氧化磷酸化過程，從而顯示出更好地調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝的能力。
可以看出，HK與線粒體及細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，具有間接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力，這種間接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力具有潛在的應(yīng)用前景。未來的研究重點(diǎn)是要研究出更多阻礙HK與VDAC結(jié)合的方法，為腫瘤治療提供新的手段。
4 結(jié)語(yǔ)
本文概述了線粒體靶向抗腫瘤制劑的研究進(jìn)展，主要利用親脂性陽(yáng)離子、MTS 和 HK 對(duì)治療藥物進(jìn)行修飾，使藥物具有主動(dòng)靶向線粒體的功能，從而發(fā)現(xiàn)線粒體靶向抗腫瘤制劑能促進(jìn)腫瘤的凋亡。然而，DQAsomes、MTS的連接方式僅適用于遞送生物大分子，如基因或蛋白質(zhì)。此外，MTS不但不易發(fā)現(xiàn)，而且還有其他限制因素，如技術(shù)的復(fù)雜性和實(shí)施的難度；TPP 的連接方式需要TPP與藥物的活性基團(tuán)共價(jià)結(jié)合。同時(shí)，藥物和TPP不會(huì)在線粒體中解離，但以綴合物的形式存在并起作用，這可能會(huì)影響藥物的療效�；诎邢蛱匦缘妮d體，例如陽(yáng)離子 TPP 和 DQA，能達(dá)到線粒體靶向作用。但上述制劑均未解決陽(yáng)離子載體應(yīng)用中的關(guān)鍵問題，即陽(yáng)離子載體對(duì)腫瘤細(xì)胞沒有特異性，與正常細(xì)胞有很強(qiáng)的相互作用，影響細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致正常細(xì)胞破裂和死亡。在選擇 HK 抑制劑時(shí)，由于 HK 抑制劑的種類較多，可根據(jù)實(shí)際情況參照相關(guān)文獻(xiàn)選用最合適的HK抑制劑，以避免HK抑制劑選用不當(dāng)造成的更多的不良反應(yīng)[38]。綜上，多功能載體本身的缺點(diǎn)，如毒性、藥物負(fù)荷不足、批次之間的差異以及多功能之間的相互作用，嚴(yán)重地限制了多功能載體的進(jìn)一步研究。因此，作為藥物研究人員，今后應(yīng)專注于對(duì)上述方面的研究。
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