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抗菌肽LL⁃37研究進展
瀏覽量:2126 | 2024/5/13 12:18:27


[摘要] 抗菌肽是一種小分子活性肽,來源廣泛,在生物體免疫激活和調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,且具有抗菌活性,這為解決抗生素耐藥性問題提供了可能。LL‐37是組織蛋白酶抑制素家族中唯一在人體內(nèi)的成員,對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均有抑制作用。該文從LL‐37活性結(jié)構(gòu)域進行分析,闡述了LL‐37在抗菌、抗內(nèi)毒素、創(chuàng)傷愈合、免疫調(diào)節(jié)等方面的作用機制及臨床治療潛力,展望了其應(yīng)用前景,為新藥研發(fā)、食品防腐和動物飼料添加提供思路。


抗生素曾在世界上占有重要的地位,拯救過無數(shù)人的生命,在農(nóng)藥、食品添加劑、畜牧類養(yǎng)殖中發(fā)揮了重要作用,成為熱門的抗菌藥。然而,在 20 世紀(jì)70年代后,研發(fā)出高效抗生素卻成為難題。由于抗生素的長期使用,越來越多的細菌表現(xiàn)出耐藥性,甚至產(chǎn)生了頑強的“超級細菌”[1~4]。細菌抗藥性的增強使諸多抗生素失去效力,因此,開發(fā)能夠替代抗生素的新型有效產(chǎn)品刻不容緩[5,6]。


抗菌肽來源廣泛,最早發(fā)現(xiàn)于昆蟲的免疫系統(tǒng)中。隨后,從細菌、真菌、兩棲動物、高等植物和哺乳動物中也提取了類似的多肽。這種活性肽具有天然免疫功能,是宿主抵抗病原微生物入侵的重要分子屏障,因此被稱為抗菌肽[7,8]?咕木哂锌咕V廣、相對分子質(zhì)量小、熱穩(wěn)定性高、水溶性好等特點。目前研究已涉及到分子結(jié)構(gòu)、分子改良、作用機制等多方面[9]。從抗菌機制方面來看,抗生素作用于特殊受體,細菌可通過變異來對抗它的作用,最終導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。而抗菌肽可經(jīng)過物理作用使細胞膜穿孔,最終達到廣譜抗菌的效果,因此不易產(chǎn)生耐藥性。所以,抗菌肽極其可能成為抗生素的替代品[10]。


其中,人源性抗菌肽細胞毒性低且排異反應(yīng)小,顯示出一定的臨床治療優(yōu)勢[11]。目前人源抗菌肽有組織蛋白酶抑制素(cathelicidin)家族、防御素(defensin)家族、富含組氨酸蛋白家族等[12]。防御素家族是一種內(nèi)源性抗菌肽,抗菌活性較強,僅 1~10 µg即顯示出抑菌活性。組織蛋白酶抑制素家族是哺乳類動物特有的抗菌肽,LL‐37 是其唯一在人體內(nèi)的抗菌肽,具有多種作用。組織素(histatin)是一類富含組氨酸的抗菌肽,有較強抗細菌和抗真菌活性[13]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)精進,多種人源抗菌肽已進入臨床試驗[14],如人乳鐵蛋白1‐11(human lactoferrin1‐11,hLF1‐11)已進入臨床Ⅱ期階段,用于骨髓移植過程抗感染治療;天蠶素 B衍生物(HB‐107)進入臨床前期,用于創(chuàng)傷修復(fù);來源于豬抗菌肽的類似物(protegrin analogue,IB‐367)進入Ⅲ期臨床試驗,用治療黏膜炎[15~17]。所以,人源抗菌肽極有可能成為研究熱點。


LL‐37 主要合成部位為中性粒細胞,具有兩親性α螺旋結(jié)構(gòu),可由巨噬細胞、單核細胞、角蛋白細胞、中性粒細胞等進行分泌[18]。LL‐37具有抑制革蘭陽性(G+)及革蘭陰性(G-)菌活性特點,并有抗內(nèi)毒素、趨化作用、促進血管生成作用等功能,這些都顯示出其代替抗生素的可能性。但抗菌肽由于含量較少,且分離純化步驟復(fù)雜,不易提取,費用昂貴,傳統(tǒng)分離方法已不適合大量生產(chǎn)[19],F(xiàn)今多采用基因工程化生產(chǎn),篩選出表達量高、高抗菌活性、低毒性抗菌肽,并進行下一步分析[20]。


然而,相比于抗生素,LL‐37抗菌活力仍然處于劣勢,如何提高抗菌活性并降低溶血活性和細胞毒性是關(guān)鍵點[21]。目前,將目的基因?qū)胼d體內(nèi)進行高效表達是較為理想的手段。在進行修飾改造前,人們需要在基本不改變抗菌肽優(yōu)勢結(jié)構(gòu)前提下,通過氨基酸置換、部分序列截取和組合化學(xué)庫等方法獲得目的抗菌肽,這將是未來構(gòu)建優(yōu)效抗菌肽的重要方法[22,23]。改變抗菌肽對細菌細胞膜的結(jié)合作用,對抗菌肽抑菌活性調(diào)控有關(guān)鍵作用。楊艷麗等[24]分別用 Gln16、Asn26 和 Gln36 取代 Glu16、Asp26 和Glu36,使靜電從+5.8 增加到+9.0。這種修飾提高了LL‐37 正電荷水平,并未改變 LL‐37 空間結(jié)構(gòu)。Ga‐gnon 等[25]發(fā)現(xiàn)肽鏈長度也與抗菌活性有關(guān)。在肽鏈長度相同情況下,長度越長,正電荷越多的抗菌肽抗菌效果越好。


因此,本文對 LL‐37 抗菌肽的生物結(jié)構(gòu)進行解析,分析不同區(qū)域的關(guān)鍵作用,并對生物學(xué)特性(抗菌、抗內(nèi)毒素、免疫調(diào)節(jié)、促進血管生成)等方面進行闡述,將為人類抗菌肽的開發(fā)提供理論依據(jù),并在LL‐37潛在應(yīng)用方面提供思路。


1 LL⁃37生物結(jié)構(gòu)及生物功能


1.1 生物結(jié)構(gòu)

人陽離子抗菌蛋白18(human cationic antimicrobialprotein 18,hCAP18)是組織蛋白抑制素家族成員,以主要蛋白形式存在于中性粒細胞中,由睪丸、骨髓、肺上皮細胞、炎性上皮角質(zhì)形成細胞、食管、宮頸等產(chǎn)生,主要通過具有抗菌活性的 C 端與脂蛋白連接[26]。hCAP18以非活性前體蛋白形式儲存在顆粒中,在一定條件下分裂出其中的C端活性肽,即LL ‐37肽[27]。在體內(nèi) hCAP18 出胞后,蛋白酶 3 對其進行裂解。有實驗表明,只要蛋白酶 3 濃度足夠高,hCAP18就能全部生成LL‐37[28]。


LL‐37的 N端前含有的兩個賴氨酸殘基(L),且由 37 個氨基酸組成,因此得名 LL‐37[29]。LL‐37 可在人體各組織器官中表達,特別是在消化道、皮膚、泌尿道和口腔上皮細胞中。此外,它也表達在一些傷口滲出液、汗液和血液中[30]。LL‐37 基因啟動子區(qū)域內(nèi)包含 1個 TAAA 序列、1個白介素 6核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor interleukin‐6,NF‐IL‐6)結(jié)合位點、3個 急 性 期 反 應(yīng) 因 子(acute phase response factor,APRF),可與體內(nèi)生成的炎癥因子結(jié)合,從而增加LL‐37基因表達水平[31]。


在純水中,LL‐37形成不規(guī)則的螺旋結(jié)構(gòu),當(dāng)周圍環(huán)境改變 α 螺旋結(jié)構(gòu)時,會形成兩親性陽離子結(jié)構(gòu)。LL‐37存在的C端和N端α‐螺旋,兩端的螺旋線通過轉(zhuǎn)折或彎曲分開。第 5、6、17和 27位苯丙氨酸側(cè)鏈向同一方向延伸,形成疏水表面,正電荷殘基和疏水表面可與負電荷分子結(jié)構(gòu)直接相連,如G+脂糖、G-磷壁酸等[32]。在人體汗液中,hCAP18修出 LL‐37片段產(chǎn)物(KS‐30和 RK‐31),二者的 N端氨基酸含量比 LL‐37 少 6/7,具有較強的抗菌活性,但不具有免疫調(diào)節(jié)能力[33]。另外,LL‐37在缺乏N端4種氨基酸時,仍能保持抗菌活性,但大部分溶血活性喪失。這些結(jié)果表明,N端螺旋對多肽的寡聚、趨化、溶血和抗蛋白酶水解有重要作用。許多實驗小組研究了截短肽的活性,以了解 LL‐37 最小抗菌區(qū)域[34]。結(jié)果表明,LL‐37的最小區(qū)域在氨基酸17~29位或 18~29 位之間,表明 LL‐37 的 C 端螺旋具有抗菌、抗病毒和抗腫瘤等作用。


研究顯示,恒河猴的同源蛋白 RL‐37 凈正電荷為+8,大于 LL‐37 的+6,抗菌活性要高于 LL‐37[35]。因此增加LL‐37中的堿性氨基酸數(shù)目而不改變其α‐螺旋構(gòu)象可提高其抗菌活性[36]。肽鏈中帶正電荷和疏水性氨基酸的數(shù)目也與其他活性有關(guān),并具有構(gòu)象依賴性特點,因此可通過以下方式改造:①在結(jié)構(gòu)上應(yīng)為管狀或螺旋狀,在形狀上保持分子的親水性和疏水性;②搭配正電性與負電性氨基酸、親水性與疏水性氨基酸,輔以易形成螺旋狀結(jié)構(gòu)氨基酸,提高抗菌肽活性;③增加正電性和疏水氨基酸的數(shù)量來提高殺菌力和抗內(nèi)毒素能力。


1.2 生物功能
1.2.1 抗菌作用 LL‐37對 G+和 G-都有抗菌作用,在靜電作用下,帶正電荷 LL‐37 與帶負電荷細菌接,插入細菌細胞膜,導(dǎo)致其內(nèi)容物流出死亡[37]。目前,有兩種假說支持LL‐37溶解細胞膜的機制:地毯模型(圖 1)是基于 LL‐37 表面含有陽離子氨基酸與細胞膜磷脂頭部結(jié)合的理論,可鋪在細胞膜表面形成地毯結(jié)構(gòu),并破壞細胞膜完整性。當(dāng) LL‐37 螺旋結(jié)構(gòu)、電荷和疏水性發(fā)生變化時,其抗菌活性受到影響;環(huán)形孔模型(圖 2)主要根據(jù)膜表面張力和曲率,使細菌膜形成環(huán)形孔,從而泄露細菌內(nèi)容物,致使細菌死亡[38]。對于哺乳動物來說,其細胞膜基本處于中性狀態(tài),所以LL‐37對膜作用較弱,細胞不易受到損傷。此外,LL‐37 能增強上皮細胞膜硬度并減弱其通透性,從而減少細菌攻擊[39]。其次,LL‐37具有雙親性螺旋結(jié)構(gòu),疏水作用下易促進寡聚體形成,機體抗體活性與寡聚體形態(tài)的 α 螺旋結(jié)構(gòu)成正比,當(dāng)α螺旋較多時,抗菌活性較強。

1.2.2 抗內(nèi)毒素作用 脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)主要位于 G‐細胞外膜上。參與過程主要有:①在 LPS 誘導(dǎo)的 Toll 樣受體(Toll‐like receptor,TLR)‐核因子 κB(nuclear factor kappa‐B,NF‐κB)信號通路中,LL‐37 起調(diào)節(jié)作用。此外,LL‐37 抑制 LPS 誘導(dǎo)的 NF‐κB亞單位 p50及 p65的轉(zhuǎn)錄[41]。②絲裂原活化蛋白激酶(mitogen ‐activated protein kinase,MAPK)通道被激活,從而增加促炎反應(yīng)通道活性[42]。③選擇性地調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄,降低促炎反應(yīng)基因 p50及腫瘤壞死因子‐α(tumor necrosis factor‐α,TNF‐α)的表達。④抑制 LPS 與 LPS 結(jié)合蛋白(LPS‐binding pro‐tein,LBP)、髓樣分化蛋白 2(myeloid differentiationprotein 2,MD‐2)或 TLR 復(fù)合物相結(jié)合,降低下游通路的激活。經(jīng)過這些機制調(diào)節(jié),由LPS引起的不良反應(yīng)可被LL‐37有效抑制。


1.2.3 免疫調(diào)節(jié)作用 在穩(wěn)定狀態(tài)條件下,中性粒細胞發(fā)生結(jié)構(gòu)性凋亡,以結(jié)束其短暫壽命。中性粒細胞壞死或凋亡后,在炎癥部位形成中性粒細胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)(neutrophil extracellular traps,NET),可提供高濃度抗菌分子,快速控制體內(nèi)細菌感染[43,44]。參與多種慢性炎癥的 NET 可在體內(nèi)外釋放 LL‐37,同時LL‐37也促進外周中性粒細胞以劑量依賴方式形成 NET。而 NET通過 C1q(血清補體)/LL‐37特異性抑制LPS激活的巨噬細胞分泌IL‐6[45,46]。早期研究表明,LL‐37 來源的成熟樹突狀細胞(maturationof dendritic cell,mDC)與LPS產(chǎn)生了一個典型的輔助性T細胞(helper T cell,Th1)誘導(dǎo)細胞因子譜(IL‐12、IL‐6 和 TNF‐α 顯著增加,IL‐4 顯著降低)。此外,在mDC刺激下,T細胞對免疫活性物質(zhì)γ干擾素(interfer‐on gamma,IFN‐γ)的合成顯著增加。因此,LL‐37似乎是先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的橋梁。通過評估 LL ‐37 在外周血單個核細胞(peripheralblood mononuclear cells,PBMC)中的作用,研究人員發(fā)現(xiàn)LL‐37也促進調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生,而不影響T細胞活化;在炎癥[植物血凝素(phytohemagglutinin,Pha)激活]背景下,LL‐37肽可誘導(dǎo)靜息T細胞增殖,顯著降低促 PBMC 促炎因子表達(IFN‐γ,TNF‐α);表明當(dāng)肽發(fā)揮自身抗感染特性時,該反應(yīng)始終控制促炎反應(yīng),以保護機體免受嚴(yán)重炎癥反應(yīng)[47]。而且,LL‐37 調(diào)節(jié) TLR 3 的表達,促進分泌更高水平抗炎因子[吲哚胺2,3‐雙加氧酶(indoleamine2,3‐dioxy‐genase,IDO)]、IL‐10和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforminggrowth factor‐β,TGF‐β),并提高間充質(zhì)干細胞對過度刺激的T細胞的抑制功能。因此,LL‐37可能提供對機 體 的 保 護 ,并 通 過 多 種 途 徑 發(fā) 揮 免 疫 調(diào) 節(jié)作用[48]。


1.2.4 創(chuàng)傷愈合 血管生成、上皮細胞遷移和增殖、成纖維細胞抑制膠原生成是上皮創(chuàng)傷愈合的 3個關(guān)鍵因素,大多數(shù)作用是通過激活表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)介導(dǎo)。LL‐37的存在可加速G蛋白偶聯(lián)受體(G protein‐coupledreceptors,GPCR)對 EGFR 反式激活,促成角化細胞遷移,促進創(chuàng)面修復(fù)。LL‐37還可誘導(dǎo)血管生成,可將內(nèi)皮前體細胞聚集到損傷需要修復(fù)部位,激活內(nèi)皮細胞,促進內(nèi)皮細胞增殖,形成血管樣結(jié)構(gòu)[49]。


除上述功能外,LL‐37還具有抗病毒、抗真菌等作用,這將為LL‐37投入到臨床試驗提供依據(jù)。


2 LL⁃37臨床治療潛力


2.1 病毒性疾病

嗜神經(jīng)單純皰疹病毒 1(herpes simplex virus 1,HSV‐1)是人類皰疹病毒科的一員,可作用于口腔和生殖器黏膜[50]。有研究顯示 LL‐37 對 HSV 復(fù)制有顯著影響。干擾素有抗病毒作用,在經(jīng) LL‐37 處理的感染 HSV‐1 角質(zhì)形成細胞中,顯示 5 個重要干擾素刺激基因[干擾素誘導(dǎo)的四肽重復(fù)蛋白1(interferon‐induced protein with tetratricopeptide repeats 1,IFIT1)、干擾素刺激外切酶基因 20 kDa(interferon stimulatedexonuclease gene 20 kDa,ISG20)等]表達增加[51]。在體外細胞培養(yǎng)實驗中,vero 細胞(非洲綠猴腎細胞)用 LL‐37 預(yù)處理,然后用 HSV‐1 感染,也檢測到HSV‐1復(fù)制顯著減少[52]。有學(xué)者用脂質(zhì)體LL‐37處理 HSV‐1感染的 HaCaT 細胞(人永生化角質(zhì)形成細胞),結(jié)果發(fā)現(xiàn),與游離LL‐37多肽相比,納米脂質(zhì)體LL‐37 毒性更小,保質(zhì)期更長,更易被吸收。因此,脂質(zhì)體 LL‐37 為預(yù)防 HSV‐1 感染提供了思路,很有可能成為潛力藥物[53]。


嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型(severeacute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS‐CoV‐2)是引起當(dāng)今流行的新冠肺炎的主要病原體,這種包膜單鏈RNA病毒可導(dǎo)致急性呼吸系統(tǒng)疾病,嚴(yán)重時可致死亡[54~56]。數(shù)據(jù)結(jié)果表明,維生素 D 上調(diào) LL‐37表達,它可直接或間接作用于 SARS‐CoV‐2,阻止其復(fù)制,增加抗炎細胞因子的產(chǎn)生,減少促炎免疫反 應(yīng)[57] 。采 用 間 充 質(zhì) 干 細 胞(mesenchymal stemcells,MSC)及其衍生物治療 SARS‐CoV‐2 感染的臨床試驗正在進行中。MSC產(chǎn)生多種可溶性因子,包括 抗 菌 肽 LL ‐ 37,可 與 病 毒 結(jié) 合 并 使 其 復(fù) 制 失效[58,59]。然而,LL‐37抗 SARS‐CoV‐2的機制尚不明確,需進一步探索。


埃博拉病毒(Ebola virus,EV)是一種來自絲狀病毒科的單鏈RNA病毒,有較強感染性和較高死亡率[60]。最近發(fā)現(xiàn),LL ‐37 和 LL ‐37 變體(GI ‐20 和17BI)在抑制重組型水泡性口炎病毒[可表達EV‐糖蛋白(glycoprotein,GP)]和野生型 EV 感染中起到重要作用。這些LL‐37藥物通過損害HeLa細胞系(人宮頸癌細胞)中的組織蛋白酶b介導(dǎo)的EV糖蛋白加工,能抑制 EV細胞進入,但不能控制病毒復(fù)制。更重要的是,兩種含有D‐氨基酸改良抗菌肽對胞內(nèi)酶解具有抵抗力,比 L型抗菌肽更有效[61]。這些有望進一步探索它們在動物模型中預(yù)防 EV 感染作用,以及與抗病毒藥物聯(lián)用的可能性。


2.2 腫瘤性疾病

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是第二大最致命的癌癥,占癌癥死亡率 9.2%[62]。LL‐37在正結(jié)腸黏膜中表達強烈,但在結(jié)腸直癌組織中表達下調(diào)。低LL‐37水平已被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的生物標(biāo)志物。同時,LL‐37可降低抑制凋亡B細胞淋巴瘤‐2基因(b‐cell lymphoma‐2,Bcl‐2)水平,提高促凋亡 Bax/Bak(Bcl‐2基因亞家族成員)水平。LL‐37也增加了P53 上調(diào)凋亡調(diào)節(jié)因子(p53 upregulated modulatorof apoptosis,PUMA)和腫瘤抑制基因 p53 的表達,PUMA 是 p53 的直接靶點,也是結(jié)直腸癌細胞凋亡的調(diào)節(jié)因子。在結(jié)腸癌細胞中,LL‐37 顯著誘導(dǎo)凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis inducing factor,AIF)和內(nèi)切酶G(endonuclease G,EndoG),導(dǎo)致胱天蛋白酶(cysteinylaspartate specific proteinase,caspase)非依賴性凋亡。在結(jié)腸癌細胞中,一種基于LL‐37的機制激活GPCR‐p53‐Bax/Bak/Bcl‐2信號級聯(lián),觸發(fā) AIF/endog介導(dǎo)的凋亡[63,64]。當(dāng)LL‐37附著在磁性納米顆粒(magneticnanoparticles,MNP)表面時,其抗癌活性有所提高,顯示出一定潛力[65]。


在胃癌細胞中,LL‐37 含量顯著低于正常胃組織。有研究顯示 LL‐37 通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bonemorphogenetic protein,BMP)信號通路調(diào)節(jié)蛋白酶體激活[66]。BMP信號觸發(fā)Smad(Sma‐ and Mad‐relatedprotein)1/5/8的募集和磷酸化,與Smad4形成異源二聚體,該 Smads 復(fù)合物隨后上調(diào)細胞周期調(diào)控基因p21Waf1的表達水平。在該途徑中,LL‐37也可誘導(dǎo)低水平的細胞周期蛋白 E2。p21Waf1和細胞周期蛋白E2 表達水平的改變可引起 G0/G1期細胞周期阻滯。所以,LL‐37 通過蛋白酶體依賴的機制激活 BMP 信號通路,抑制胃癌細胞增殖。


口腔鱗癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)屬于頭頸部常見惡性腫瘤,其組化分析顯示,與正?谇火つそM織相比,LL‐37 低表達與組織學(xué)分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。這說明 LL‐37 可能在 OSCC 中是一種腫瘤抑制因子。hCAP18在一些口腔癌細胞系中的表達調(diào)控涉及到人類 CAMP 啟動子區(qū)域的DNA 甲基化狀態(tài)[68]。也有研究表明,hCAP18 在OSCCSAS ‐H1 細胞中誘導(dǎo)胱天蛋白酶非依賴性凋亡 ,但在人牙齦成纖維細胞或 HaCaT 細胞中則無[69]。最近報道表明,一些癌細胞具有富含膽固醇的脂筏,這也可能是控制 LL‐37 對不同癌細胞選擇性的關(guān)鍵因素,從而為 LL‐37 抗癌機制提供了一種新的可能性[70,71]。


此外,LL‐37 在血液惡性腫瘤中也發(fā)揮一定抑制作用,機制可能與引起細胞凋亡通路有關(guān)。這些結(jié)果為腫瘤臨床治療提供了方向。


3 LL⁃37應(yīng)用前景


3.1 新藥

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)患兒TLR2和LL‐37的低表達及血清LL‐37的低水平提示AD存在先天免疫和皮膚屏障功能缺陷等問題。維生素D可能激活維生素D受體,通過TLR2途徑促進LL‐37表達,從而對 AD 起到保護作用[72];蛟S未來可設(shè)計LL‐37有關(guān)藥物輔助維生素D對抗特應(yīng)性皮炎。


新生兒敗血癥主要由感染引起,隨著耐藥菌的產(chǎn)生,抗生素選擇變得越來越棘手,因此提高自身抵抗力尤為重要。有研究顯示維生素D可提高機體抗菌肽 LL‐37 的表達,從而提高機體防御感染的能力,為抗生素治療提供有力保障。這將為設(shè)計抗生素替代品的藥物提供思路[73]。


3.2 動物飼料添加劑

LL‐37 抗菌譜廣且抗菌活性高,細菌不易產(chǎn)生耐藥性,還能中和內(nèi)毒素,可以視為抗生素的新型替代品。因此選擇合適的表達模板來表達LL‐37的類似物,對于生產(chǎn)具有高效抗菌、高營養(yǎng)的動物飼料添加劑有促進作用,使其擁有一定的經(jīng)濟效益。


3.3 防腐劑
LL‐37 和 CP1 是通過基因工程大規(guī)模生產(chǎn)的,其抗菌活性強,相對分子質(zhì)量小,121℃加熱30 min抗菌活性高,水溶性好,安全無毒,不易產(chǎn)生耐藥性。在牛奶中添加適量抗菌肽對貯藏有一定保鮮作用。細胞毒性實驗雖表明它們對大鼠肺細胞無毒,但只能為抗菌肽的安全性提供依據(jù),進一步安全性應(yīng)用有待進一步研究(圖3)[74]。

4 展望


抗菌肽LL‐37相對分子質(zhì)量小,結(jié)構(gòu)特殊,生物學(xué)功能多樣,其廣譜抗菌特性受到人們青睞,而不易產(chǎn)生耐藥性的性質(zhì),使其很有可能成為抗生素替代品。此外,抗菌肽在食品中的無毒性表現(xiàn),也有可能使其成為新一代食品添加劑?咕牡氖褂茫筛行У胤乐箘游镆卟×餍,減少畜牧業(yè)損失,這將極大促進我國畜禽養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展。使用抗菌肽可增強動物對疾病抵抗力,減少疾病傳播和抗生素使用,從而減少藥物在動物體內(nèi)及其產(chǎn)品中的殘留,為我國廣大消費者提供了更安全的肉類食品。由于抗菌肽具有廣譜抗菌性,對G+和G-均有很好抑殺作用,因此可廣泛應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖業(yè)。抗菌肽具有廣闊應(yīng)用前景,利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組抗菌肽產(chǎn)品具有很好的臨床效果。國內(nèi)也有部分企業(yè)開發(fā)出了抗菌肽產(chǎn)品(如天蠶素抗菌肽),在動物生產(chǎn)中得到了較好應(yīng)用效果。抗菌肽的研究熱潮勢必帶動一些產(chǎn)業(yè)的綠色革命,在醫(yī)藥方面,人們在努力開發(fā)綠色、高效、低毒抗感染藥物。在農(nóng)牧業(yè)方面,抗菌肽作為新型飼料添加劑也已投入生產(chǎn),而其在食品工業(yè)方面也表現(xiàn)出巨大開發(fā)潛力。隨著研究深入,抗菌肽作為添加劑在飼料中的廣泛應(yīng)用終將變成可能?咕脑谖磥戆l(fā)展中具有無限潛力,應(yīng)予以重視,以挖掘其潛在的社會應(yīng)用價值。


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