［摘要］ 抗菌肽是一種小分子活性肽，來源廣泛，在生物體免疫激活和調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，且具有抗菌活性，這為解決抗生素耐藥性問題提供了可能。LL‐37是組織蛋白酶抑制素家族中唯一在人體內(nèi)的成員，對(duì)革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均有抑制作用。該文從LL‐37活性結(jié)構(gòu)域進(jìn)行分析，闡述了LL‐37在抗菌、抗內(nèi)毒素、創(chuàng)傷愈合、免疫調(diào)節(jié)等方面的作用機(jī)制及臨床治療潛力，展望了其應(yīng)用前景，為新藥研發(fā)、食品防腐和動(dòng)物飼料添加提供思路。
抗生素曾在世界上占有重要的地位，拯救過無數(shù)人的生命，在農(nóng)藥、食品添加劑、畜牧類養(yǎng)殖中發(fā)揮了重要作用，成為熱門的抗菌藥。然而，在 20 世紀(jì)70年代后，研發(fā)出高效抗生素卻成為難題。由于抗生素的長期使用，越來越多的細(xì)菌表現(xiàn)出耐藥性，甚至產(chǎn)生了頑強(qiáng)的“超級(jí)細(xì)菌”［1~4］。細(xì)菌抗藥性的增強(qiáng)使諸多抗生素失去效力，因此，開發(fā)能夠替代抗生素的新型有效產(chǎn)品刻不容緩［5，6］。
抗菌肽來源廣泛，最早發(fā)現(xiàn)于昆蟲的免疫系統(tǒng)中。隨后，從細(xì)菌、真菌、兩棲動(dòng)物、高等植物和哺乳動(dòng)物中也提取了類似的多肽。這種活性肽具有天然免疫功能，是宿主抵抗病原微生物入侵的重要分子屏障，因此被稱為抗菌肽［7，8］。抗菌肽具有抗菌譜廣、相對(duì)分子質(zhì)量小、熱穩(wěn)定性高、水溶性好等特點(diǎn)。目前研究已涉及到分子結(jié)構(gòu)、分子改良、作用機(jī)制等多方面［9］。從抗菌機(jī)制方面來看，抗生素作用于特殊受體，細(xì)菌可通過變異來對(duì)抗它的作用，最終導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。而抗菌肽可經(jīng)過物理作用使細(xì)胞膜穿孔，最終達(dá)到廣譜抗菌的效果，因此不易產(chǎn)生耐藥性。所以，抗菌肽極其可能成為抗生素的替代品［10］。
其中，人源性抗菌肽細(xì)胞毒性低且排異反應(yīng)小，顯示出一定的臨床治療優(yōu)勢(shì)［11］。目前人源抗菌肽有組織蛋白酶抑制素（cathelicidin）家族、防御素（defensin）家族、富含組氨酸蛋白家族等［12］。防御素家族是一種內(nèi)源性抗菌肽，抗菌活性較強(qiáng)，僅 1~10 µg即顯示出抑菌活性。組織蛋白酶抑制素家族是哺乳類動(dòng)物特有的抗菌肽，LL‐37 是其唯一在人體內(nèi)的抗菌肽，具有多種作用。組織素（histatin）是一類富含組氨酸的抗菌肽，有較強(qiáng)抗細(xì)菌和抗真菌活性［13］。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)精進(jìn)，多種人源抗菌肽已進(jìn)入臨床試驗(yàn)［14］，如人乳鐵蛋白1‐11（human lactoferrin1‐11，hLF1‐11）已進(jìn)入臨床Ⅱ期階段，用于骨髓移植過程抗感染治療；天蠶素 B衍生物（HB‐107）進(jìn)入臨床前期，用于創(chuàng)傷修復(fù)；來源于豬抗菌肽的類似物（protegrin analogue，IB‐367）進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用治療黏膜炎［15~17］。所以，人源抗菌肽極有可能成為研究熱點(diǎn)。
LL‐37 主要合成部位為中性粒細(xì)胞，具有兩親性α螺旋結(jié)構(gòu)，可由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、角蛋白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等進(jìn)行分泌［18］。LL‐37具有抑制革蘭陽性（G+）及革蘭陰性（G-）菌活性特點(diǎn)，并有抗內(nèi)毒素、趨化作用、促進(jìn)血管生成作用等功能，這些都顯示出其代替抗生素的可能性。但抗菌肽由于含量較少，且分離純化步驟復(fù)雜，不易提取，費(fèi)用昂貴，傳統(tǒng)分離方法已不適合大量生產(chǎn)［19］�，F(xiàn)今多采用基因工程化生產(chǎn)，篩選出表達(dá)量高、高抗菌活性、低毒性抗菌肽，并進(jìn)行下一步分析［20］。
然而，相比于抗生素，LL‐37抗菌活力仍然處于劣勢(shì)，如何提高抗菌活性并降低溶血活性和細(xì)胞毒性是關(guān)鍵點(diǎn)［21］。目前，將目的基因?qū)胼d體內(nèi)進(jìn)行高效表達(dá)是較為理想的手段。在進(jìn)行修飾改造前，人們需要在基本不改變抗菌肽優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)前提下，通過氨基酸置換、部分序列截取和組合化學(xué)庫等方法獲得目的抗菌肽，這將是未來構(gòu)建優(yōu)效抗菌肽的重要方法［22，23］。改變抗菌肽對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的結(jié)合作用，對(duì)抗菌肽抑菌活性調(diào)控有關(guān)鍵作用。楊艷麗等［24］分別用 Gln16、Asn26 和 Gln36 取代 Glu16、Asp26 和Glu36，使靜電從+5.8 增加到+9.0。這種修飾提高了LL‐37 正電荷水平，并未改變 LL‐37 空間結(jié)構(gòu)。Ga‐gnon 等［25］發(fā)現(xiàn)肽鏈長度也與抗菌活性有關(guān)。在肽鏈長度相同情況下，長度越長，正電荷越多的抗菌肽抗菌效果越好。
因此，本文對(duì) LL‐37 抗菌肽的生物結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，分析不同區(qū)域的關(guān)鍵作用，并對(duì)生物學(xué)特性（抗菌、抗內(nèi)毒素、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)血管生成）等方面進(jìn)行闡述，將為人類抗菌肽的開發(fā)提供理論依據(jù)，并在LL‐37潛在應(yīng)用方面提供思路。
1 LL⁃37生物結(jié)構(gòu)及生物功能
1.1 生物結(jié)構(gòu)
人陽離子抗菌蛋白18（human cationic antimicrobialprotein 18，hCAP18）是組織蛋白抑制素家族成員，以主要蛋白形式存在于中性粒細(xì)胞中，由睪丸、骨髓、肺上皮細(xì)胞、炎性上皮角質(zhì)形成細(xì)胞、食管、宮頸等產(chǎn)生，主要通過具有抗菌活性的 C 端與脂蛋白連接［26］。hCAP18以非活性前體蛋白形式儲(chǔ)存在顆粒中，在一定條件下分裂出其中的C端活性肽，即LL ‐37肽［27］。在體內(nèi) hCAP18 出胞后，蛋白酶 3 對(duì)其進(jìn)行裂解。有實(shí)驗(yàn)表明，只要蛋白酶 3 濃度足夠高，hCAP18就能全部生成LL‐37［28］。
LL‐37的 N端前含有的兩個(gè)賴氨酸殘基（L），且由 37 個(gè)氨基酸組成，因此得名 LL‐37［29］。LL‐37 可在人體各組織器官中表達(dá)，特別是在消化道、皮膚、泌尿道和口腔上皮細(xì)胞中。此外，它也表達(dá)在一些傷口滲出液、汗液和血液中［30］。LL‐37 基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)包含 1個(gè) TAAA 序列、1個(gè)白介素 6核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor interleukin‐6，NF‐IL‐6）結(jié)合位點(diǎn)、3個(gè) 急 性 期 反 應(yīng) 因 子（acute phase response factor，APRF），可與體內(nèi)生成的炎癥因子結(jié)合，從而增加LL‐37基因表達(dá)水平［31］。
在純水中，LL‐37形成不規(guī)則的螺旋結(jié)構(gòu)，當(dāng)周圍環(huán)境改變 α 螺旋結(jié)構(gòu)時(shí)，會(huì)形成兩親性陽離子結(jié)構(gòu)。LL‐37存在的C端和N端α‐螺旋，兩端的螺旋線通過轉(zhuǎn)折或彎曲分開。第 5、6、17和 27位苯丙氨酸側(cè)鏈向同一方向延伸，形成疏水表面，正電荷殘基和疏水表面可與負(fù)電荷分子結(jié)構(gòu)直接相連，如G+脂糖、G-磷壁酸等［32］。在人體汗液中，hCAP18修出 LL‐37片段產(chǎn)物（KS‐30和 RK‐31），二者的 N端氨基酸含量比 LL‐37 少 6/7，具有較強(qiáng)的抗菌活性，但不具有免疫調(diào)節(jié)能力［33］。另外，LL‐37在缺乏N端4種氨基酸時(shí)，仍能保持抗菌活性，但大部分溶血活性喪失。這些結(jié)果表明，N端螺旋對(duì)多肽的寡聚、趨化、溶血和抗蛋白酶水解有重要作用。許多實(shí)驗(yàn)小組研究了截短肽的活性，以了解 LL‐37 最小抗菌區(qū)域［34］。結(jié)果表明，LL‐37的最小區(qū)域在氨基酸17~29位或 18~29 位之間，表明 LL‐37 的 C 端螺旋具有抗菌、抗病毒和抗腫瘤等作用。
研究顯示，恒河猴的同源蛋白 RL‐37 凈正電荷為+8，大于 LL‐37 的+6，抗菌活性要高于 LL‐37［35］。因此增加LL‐37中的堿性氨基酸數(shù)目而不改變其α‐螺旋構(gòu)象可提高其抗菌活性［36］。肽鏈中帶正電荷和疏水性氨基酸的數(shù)目也與其他活性有關(guān)，并具有構(gòu)象依賴性特點(diǎn)，因此可通過以下方式改造：①在結(jié)構(gòu)上應(yīng)為管狀或螺旋狀，在形狀上保持分子的親水性和疏水性；②搭配正電性與負(fù)電性氨基酸、親水性與疏水性氨基酸，輔以易形成螺旋狀結(jié)構(gòu)氨基酸，提高抗菌肽活性；③增加正電性和疏水氨基酸的數(shù)量來提高殺菌力和抗內(nèi)毒素能力。
1.2.2 抗內(nèi)毒素作用 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）主要位于 G‐細(xì)胞外膜上。參與過程主要有：①在 LPS 誘導(dǎo)的 Toll 樣受體（Toll‐like receptor，TLR）‐核因子 κB（nuclear factor kappa‐B，NF‐κB）信號(hào)通路中，LL‐37 起調(diào)節(jié)作用。此外，LL‐37 抑制 LPS 誘導(dǎo)的 NF‐κB亞單位 p50及 p65的轉(zhuǎn)錄［41］。②絲裂原活化蛋白激酶（mitogen ‐activated protein kinase，MAPK）通道被激活，從而增加促炎反應(yīng)通道活性［42］。③選擇性地調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，降低促炎反應(yīng)基因 p50及腫瘤壞死因子‐α（tumor necrosis factor‐α，TNF‐α）的表達(dá)。④抑制 LPS 與 LPS 結(jié)合蛋白（LPS‐binding pro‐tein，LBP）、髓樣分化蛋白 2（myeloid differentiationprotein 2，MD‐2）或 TLR 復(fù)合物相結(jié)合，降低下游通路的激活。經(jīng)過這些機(jī)制調(diào)節(jié)，由LPS引起的不良反應(yīng)可被LL‐37有效抑制。
1.2.3 免疫調(diào)節(jié)作用 在穩(wěn)定狀態(tài)條件下，中性粒細(xì)胞發(fā)生結(jié)構(gòu)性凋亡，以結(jié)束其短暫壽命。中性粒細(xì)胞壞死或凋亡后，在炎癥部位形成中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)（neutrophil extracellular traps，NET），可提供高濃度抗菌分子，快速控制體內(nèi)細(xì)菌感染［43，44］。參與多種慢性炎癥的 NET 可在體內(nèi)外釋放 LL‐37，同時(shí)LL‐37也促進(jìn)外周中性粒細(xì)胞以劑量依賴方式形成 NET。而 NET通過 C1q（血清補(bǔ)體）/LL‐37特異性抑制LPS激活的巨噬細(xì)胞分泌IL‐6［45，46］。早期研究表明，LL‐37 來源的成熟樹突狀細(xì)胞（maturationof dendritic cell，mDC）與LPS產(chǎn)生了一個(gè)典型的輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th1）誘導(dǎo)細(xì)胞因子譜（IL‐12、IL‐6 和 TNF‐α 顯著增加，IL‐4 顯著降低）。此外，在mDC刺激下，T細(xì)胞對(duì)免疫活性物質(zhì)γ干擾素（interfer‐on gamma，IFN‐γ）的合成顯著增加。因此，LL‐37似乎是先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的橋梁。通過評(píng)估 LL ‐37 在外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheralblood mononuclear cells，PBMC）中的作用，研究人員發(fā)現(xiàn)LL‐37也促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生，而不影響T細(xì)胞活化；在炎癥［植物血凝素（phytohemagglutinin，Pha）激活］背景下，LL‐37肽可誘導(dǎo)靜息T細(xì)胞增殖，顯著降低促 PBMC 促炎因子表達(dá)（IFN‐γ，TNF‐α）；表明當(dāng)肽發(fā)揮自身抗感染特性時(shí)，該反應(yīng)始終控制促炎反應(yīng)，以保護(hù)機(jī)體免受嚴(yán)重炎癥反應(yīng)［47］。而且，LL‐37 調(diào)節(jié) TLR 3 的表達(dá)，促進(jìn)分泌更高水平抗炎因子［吲哚胺2，3‐雙加氧酶（indoleamine2，3‐dioxy‐genase，IDO）］、IL‐10和轉(zhuǎn)化生長因子β（transforminggrowth factor‐β，TGF‐β），并提高間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)過度刺激的T細(xì)胞的抑制功能。因此，LL‐37可能提供對(duì)機(jī) 體 的 保 護(hù) ，并 通 過 多 種 途 徑 發(fā) 揮 免 疫 調(diào) 節(jié)作用［48］。
1.2.4 創(chuàng)傷愈合 血管生成、上皮細(xì)胞遷移和增殖、成纖維細(xì)胞抑制膠原生成是上皮創(chuàng)傷愈合的 3個(gè)關(guān)鍵因素，大多數(shù)作用是通過激活表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）介導(dǎo)。LL‐37的存在可加速G蛋白偶聯(lián)受體（G protein‐coupledreceptors，GPCR）對(duì) EGFR 反式激活，促成角化細(xì)胞遷移，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。LL‐37還可誘導(dǎo)血管生成，可將內(nèi)皮前體細(xì)胞聚集到損傷需要修復(fù)部位，激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，形成血管樣結(jié)構(gòu)［49］。
除上述功能外，LL‐37還具有抗病毒、抗真菌等作用，這將為LL‐37投入到臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。
2 LL⁃37臨床治療潛力
嗜神經(jīng)單純皰疹病毒 1（herpes simplex virus 1，HSV‐1）是人類皰疹病毒科的一員，可作用于口腔和生殖器黏膜［50］。有研究顯示 LL‐37 對(duì) HSV 復(fù)制有顯著影響。干擾素有抗病毒作用，在經(jīng) LL‐37 處理的感染 HSV‐1 角質(zhì)形成細(xì)胞中，顯示 5 個(gè)重要干擾素刺激基因［干擾素誘導(dǎo)的四肽重復(fù)蛋白1（interferon‐induced protein with tetratricopeptide repeats 1，IFIT1）、干擾素刺激外切酶基因 20 kDa（interferon stimulatedexonuclease gene 20 kDa，ISG20）等］表達(dá)增加［51］。在體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，vero 細(xì)胞（非洲綠猴腎細(xì)胞）用 LL‐37 預(yù)處理，然后用 HSV‐1 感染，也檢測(cè)到HSV‐1復(fù)制顯著減少［52］。有學(xué)者用脂質(zhì)體LL‐37處理 HSV‐1感染的 HaCaT 細(xì)胞（人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與游離LL‐37多肽相比，納米脂質(zhì)體LL‐37 毒性更小，保質(zhì)期更長，更易被吸收。因此，脂質(zhì)體 LL‐37 為預(yù)防 HSV‐1 感染提供了思路，很有可能成為潛力藥物［53］。
嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型（severeacute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS‐CoV‐2）是引起當(dāng)今流行的新冠肺炎的主要病原體，這種包膜單鏈RNA病毒可導(dǎo)致急性呼吸系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重時(shí)可致死亡［54~56］。數(shù)據(jù)結(jié)果表明，維生素 D 上調(diào) LL‐37表達(dá)，它可直接或間接作用于 SARS‐CoV‐2，阻止其復(fù)制，增加抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少促炎免疫反 應(yīng)［57］ 。采 用 間 充 質(zhì) 干 細(xì) 胞（mesenchymal stemcells，MSC）及其衍生物治療 SARS‐CoV‐2 感染的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。MSC產(chǎn)生多種可溶性因子，包括 抗 菌 肽 LL ‐ 37，可 與 病 毒 結(jié) 合 并 使 其 復(fù) 制 失效［58，59］。然而，LL‐37抗 SARS‐CoV‐2的機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步探索。
埃博拉病毒（Ebola virus，EV）是一種來自絲狀病毒科的單鏈RNA病毒，有較強(qiáng)感染性和較高死亡率［60］。最近發(fā)現(xiàn)，LL ‐37 和 LL ‐37 變體（GI ‐20 和17BI）在抑制重組型水泡性口炎病毒［可表達(dá)EV‐糖蛋白（glycoprotein，GP）］和野生型 EV 感染中起到重要作用。這些LL‐37藥物通過損害HeLa細(xì)胞系（人宮頸癌細(xì)胞）中的組織蛋白酶b介導(dǎo)的EV糖蛋白加工，能抑制 EV細(xì)胞進(jìn)入，但不能控制病毒復(fù)制。更重要的是，兩種含有D‐氨基酸改良抗菌肽對(duì)胞內(nèi)酶解具有抵抗力，比 L型抗菌肽更有效［61］。這些有望進(jìn)一步探索它們?cè)趧?dòng)物模型中預(yù)防 EV 感染作用，以及與抗病毒藥物聯(lián)用的可能性。
結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是第二大最致命的癌癥，占癌癥死亡率 9.2%［62］。LL‐37在正結(jié)腸黏膜中表達(dá)強(qiáng)烈，但在結(jié)腸直癌組織中表達(dá)下調(diào)。低LL‐37水平已被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的生物標(biāo)志物。同時(shí)，LL‐37可降低抑制凋亡B細(xì)胞淋巴瘤‐2基因（b‐cell lymphoma‐2，Bcl‐2）水平，提高促凋亡 Bax/Bak（Bcl‐2基因亞家族成員）水平。LL‐37也增加了P53 上調(diào)凋亡調(diào)節(jié)因子（p53 upregulated modulatorof apoptosis，PUMA）和腫瘤抑制基因 p53 的表達(dá)，PUMA 是 p53 的直接靶點(diǎn)，也是結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)因子。在結(jié)腸癌細(xì)胞中，LL‐37 顯著誘導(dǎo)凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis inducing factor，AIF）和內(nèi)切酶G（endonuclease G，EndoG），導(dǎo)致胱天蛋白酶（cysteinylaspartate specific proteinase，caspase）非依賴性凋亡。在結(jié)腸癌細(xì)胞中，一種基于LL‐37的機(jī)制激活GPCR‐p53‐Bax/Bak/Bcl‐2信號(hào)級(jí)聯(lián)，觸發(fā) AIF/endog介導(dǎo)的凋亡［63，64］。當(dāng)LL‐37附著在磁性納米顆粒（magneticnanoparticles，MNP）表面時(shí)，其抗癌活性有所提高，顯示出一定潛力［65］。
在胃癌細(xì)胞中，LL‐37 含量顯著低于正常胃組織。有研究顯示 LL‐37 通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bonemorphogenetic protein，BMP）信號(hào)通路調(diào)節(jié)蛋白酶體激活［66］。BMP信號(hào)觸發(fā)Smad（Sma‐ and Mad‐relatedprotein）1/5/8的募集和磷酸化，與Smad4形成異源二聚體，該 Smads 復(fù)合物隨后上調(diào)細(xì)胞周期調(diào)控基因p21Waf1的表達(dá)水平。在該途徑中，LL‐37也可誘導(dǎo)低水平的細(xì)胞周期蛋白 E2。p21Waf1和細(xì)胞周期蛋白E2 表達(dá)水平的改變可引起 G0/G1期細(xì)胞周期阻滯。所以，LL‐37 通過蛋白酶體依賴的機(jī)制激活 BMP 信號(hào)通路，抑制胃癌細(xì)胞增殖。
口腔鱗癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）屬于頭頸部常見惡性腫瘤，其組化分析顯示，與正�？谇火つそM織相比，LL‐37 低表達(dá)與組織學(xué)分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。這說明 LL‐37 可能在 OSCC 中是一種腫瘤抑制因子。hCAP18在一些口腔癌細(xì)胞系中的表達(dá)調(diào)控涉及到人類 CAMP 啟動(dòng)子區(qū)域的DNA 甲基化狀態(tài)［68］。也有研究表明，hCAP18 在OSCCSAS ‐H1 細(xì)胞中誘導(dǎo)胱天蛋白酶非依賴性凋亡 ，但在人牙齦成纖維細(xì)胞或 HaCaT 細(xì)胞中則無［69］。最近報(bào)道表明，一些癌細(xì)胞具有富含膽固醇的脂筏，這也可能是控制 LL‐37 對(duì)不同癌細(xì)胞選擇性的關(guān)鍵因素，從而為 LL‐37 抗癌機(jī)制提供了一種新的可能性［70，71］。
此外，LL‐37 在血液惡性腫瘤中也發(fā)揮一定抑制作用，機(jī)制可能與引起細(xì)胞凋亡通路有關(guān)。這些結(jié)果為腫瘤臨床治療提供了方向。
3 LL⁃37應(yīng)用前景
特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）患兒TLR2和LL‐37的低表達(dá)及血清LL‐37的低水平提示AD存在先天免疫和皮膚屏障功能缺陷等問題。維生素D可能激活維生素D受體，通過TLR2途徑促進(jìn)LL‐37表達(dá)，從而對(duì) AD 起到保護(hù)作用［72］。或許未來可設(shè)計(jì)LL‐37有關(guān)藥物輔助維生素D對(duì)抗特應(yīng)性皮炎。
新生兒敗血癥主要由感染引起，隨著耐藥菌的產(chǎn)生，抗生素選擇變得越來越棘手，因此提高自身抵抗力尤為重要。有研究顯示維生素D可提高機(jī)體抗菌肽 LL‐37 的表達(dá)，從而提高機(jī)體防御感染的能力，為抗生素治療提供有力保障。這將為設(shè)計(jì)抗生素替代品的藥物提供思路［73］。
LL‐37 抗菌譜廣且抗菌活性高，細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性，還能中和內(nèi)毒素，可以視為抗生素的新型替代品。因此選擇合適的表達(dá)模板來表達(dá)LL‐37的類似物，對(duì)于生產(chǎn)具有高效抗菌、高營養(yǎng)的動(dòng)物飼料添加劑有促進(jìn)作用，使其擁有一定的經(jīng)濟(jì)效益。
4 展望
抗菌肽LL‐37相對(duì)分子質(zhì)量小，結(jié)構(gòu)特殊，生物學(xué)功能多樣，其廣譜抗菌特性受到人們青睞，而不易產(chǎn)生耐藥性的性質(zhì)，使其很有可能成為抗生素替代品。此外，抗菌肽在食品中的無毒性表現(xiàn)，也有可能使其成為新一代食品添加劑�？咕牡氖褂茫筛行У胤乐箘�(dòng)物疫病流行，減少畜牧業(yè)損失，這將極大促進(jìn)我國畜禽養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展。使用抗菌肽可增強(qiáng)動(dòng)物對(duì)疾病抵抗力，減少疾病傳播和抗生素使用，從而減少藥物在動(dòng)物體內(nèi)及其產(chǎn)品中的殘留，為我國廣大消費(fèi)者提供了更安全的肉類食品。由于抗菌肽具有廣譜抗菌性，對(duì)G+和G-均有很好抑殺作用，因此可廣泛應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖業(yè)�？咕木哂袕V闊應(yīng)用前景，利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組抗菌肽產(chǎn)品具有很好的臨床效果。國內(nèi)也有部分企業(yè)開發(fā)出了抗菌肽產(chǎn)品（如天蠶素抗菌肽），在動(dòng)物生產(chǎn)中得到了較好應(yīng)用效果�？咕牡难芯繜岢眲�(shì)必帶動(dòng)一些產(chǎn)業(yè)的綠色革命，在醫(yī)藥方面，人們?cè)谂﹂_發(fā)綠色、高效、低毒抗感染藥物。在農(nóng)牧業(yè)方面，抗菌肽作為新型飼料添加劑也已投入生產(chǎn)，而其在食品工業(yè)方面也表現(xiàn)出巨大開發(fā)潛力。隨著研究深入，抗菌肽作為添加劑在飼料中的廣泛應(yīng)用終將變成可能�？咕脑谖磥戆l(fā)展中具有無限潛力，應(yīng)予以重視，以挖掘其潛在的社會(huì)應(yīng)用價(jià)值。
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