摘要：二苯丙氨酸二肽是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的β-淀粉樣蛋白的關(guān)鍵識(shí)別序列。因其結(jié)構(gòu)簡單、組裝性能優(yōu)異,日益成為分子組裝領(lǐng)域構(gòu)筑功能材料的“明星”基元。目前,圍繞二苯丙氨酸二肽及其衍生物的可控組裝, 人們已經(jīng)開展了大量的研究工作, 包括分子設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)調(diào)控和功能應(yīng)用等。本課題組利用分子組裝技術(shù),通過調(diào)節(jié)分子間相互作用,實(shí)現(xiàn)了二苯丙氨酸二肽組裝體的可控制備,并探索了它們的光學(xué)性質(zhì)以及潛在應(yīng)用。本文歸納分析了二苯丙氨酸二肽組裝體的光功能化方法,詳細(xì)介紹了這些短肽基光功能材料在光波導(dǎo)、光學(xué)成像、光動(dòng)力治療、光學(xué)制造和光催化等領(lǐng)域的應(yīng)用,并初步提出了今后可能的發(fā)展方向。
在眾多短肽類化合物中,作為一種典型的芳香性二肽,二苯丙氨酸二肽因其結(jié)構(gòu)簡單、組裝性能優(yōu)異等特點(diǎn)日益成為構(gòu)筑功能材料的“明星”基元之一。迄今為止,圍繞二苯丙氨酸二肽及其衍生物的可控組裝與功能化, 人們已經(jīng)開展了大量的分子設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)調(diào)控和功能應(yīng)用等工作[21,22,23,24,25,26,27,28]。近年來, 本課題組在二苯丙氨酸二肽可控組裝方面進(jìn)行了系統(tǒng)性研究,主要通過改變組裝環(huán)境(如溫度、濃度和溶劑等)或引入外源性功能小分子(如多酸、小醛和光酸等),實(shí)現(xiàn)對(duì)二肽基組裝體材料的結(jié)構(gòu)與功能的調(diào)控。本文將從分子組裝角度,緊密圍繞具有光功能的二苯丙氨酸二肽組裝體的可控制備及其應(yīng)用這條主線,詳細(xì)論述二苯丙氨酸二肽組裝體的光功能化方法,重點(diǎn)介紹這些短肽基光功能材料在光波導(dǎo)、光學(xué)成像、光動(dòng)力治療、光學(xué)制造和光催化等領(lǐng)域的應(yīng)用。
廣義上講,物質(zhì)和光的相互作用與物質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)密切相關(guān),主要以光吸收、光散射、光反射、光偏振、熒光發(fā)射、磷光發(fā)射、光電、光聲與光熱轉(zhuǎn)換、光化學(xué)反應(yīng)等方式呈現(xiàn)。二苯丙氨酸二肽分子中不含有光活性功能基團(tuán),不具有突出的光物理和光化學(xué)性質(zhì)(如光吸收、熒光發(fā)射或磷光發(fā)射等)。分子組裝是將二苯丙氨酸二肽及其組裝體光功能化的有效途徑。分子組裝的驅(qū)動(dòng)力來自分子間相互作用。它大致可以分為兩類:非共價(jià)相互作用與共價(jià)相互作用。具體來說,二苯丙氨酸二肽的分子骨架上包含兩個(gè)苯環(huán),這表明可以通過π-π堆積或親疏水相互作用,與光活性的分子、離子或納米結(jié)構(gòu)共組裝制備光功能的二苯丙氨酸二肽組裝體。另外,二苯丙氨酸二肽的分子兩端分別含有帶負(fù)電的羧基和帶正電的氨基,這預(yù)示可以利用靜電、氫鍵等非共價(jià)相互作用或酰胺鍵和席夫堿鍵等共價(jià)相互作用,與光活性基元組裝,構(gòu)筑光功能化的二苯丙氨酸二肽組裝體。本課題組利用上述組裝策略,通過改變內(nèi)在和外在組裝條件(包括溶劑、溫度、濃度、時(shí)間和外場(chǎng)等),調(diào)控組裝熱力學(xué)與動(dòng)力學(xué),實(shí)現(xiàn)這些組裝體的可控制備(包括尺寸和結(jié)構(gòu)),結(jié)合它們特異的光學(xué)性質(zhì)(如光波導(dǎo)、熒光、光敏和光催化等),開展了有特色的應(yīng)用研究。
2 二苯丙氨酸二肽組裝體的光功能化方法
3 二苯丙氨酸二肽光功能組裝體的應(yīng)用
光波導(dǎo)器件是引導(dǎo)光波在其中傳播的介質(zhì)裝置。通訊領(lǐng)域中集成光學(xué)建立在光波導(dǎo)結(jié)構(gòu)和光纖上。高性能生物分子基光波導(dǎo)材料的研究和開發(fā)可為下一代集成光學(xué)生物器件奠定重要基礎(chǔ)。
進(jìn)一步地,本課題組利用毛細(xì)管提供的有限空間,通過溶劑在毛細(xì)管中的揮發(fā)產(chǎn)生二苯丙氨酸二肽濃度梯度,調(diào)控晶體成核位點(diǎn)和數(shù)量,并控制晶體的生長方向[41]。研究結(jié)果表明,通過對(duì)毛細(xì)管直徑、溶劑組成、溶劑揮發(fā)速度等條件的控制,可制備長度在厘米范圍的二苯丙氨酸二肽單晶。同時(shí),結(jié)合理論分析,闡明了毛細(xì)管內(nèi)徑和溶劑揮發(fā)速度對(duì)組裝體結(jié)構(gòu)的影響規(guī)律,使二苯丙氨酸二肽晶體的制備更為可控。
隨后,本課題組開發(fā)了一種二維限域晶體定向生長法,大規(guī)模制備了二苯丙氨酸二肽超長單晶纖維,并實(shí)現(xiàn)了纖維數(shù)量和長度的調(diào)控[42]。具體地,選取二元溶劑氨水作為自組裝體系的分散相,利用溶液在固-液-氣三相接觸線附近的揮發(fā),基于馬蘭戈尼效應(yīng),使得二苯丙氨酸二肽在界面處濃度增大而成核。同時(shí),單向提拉玻璃基體可使晶體能連續(xù)定向生長和排列。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),這些組裝的單晶纖維具有優(yōu)異的光波導(dǎo)性能。這些工作為肽基組裝體材料在光電領(lǐng)域開展大規(guī)模應(yīng)用奠定了材料基礎(chǔ)。
Gazit課題組率先提出肽自組裝半導(dǎo)體的概念,并作出了開創(chuàng)性的研究工作[16, 43~45]。他們?cè)诶梅枷愣屉姆肿幼越M裝成寡聚量子點(diǎn)的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步組裝成肽基超分子半導(dǎo)體。通過后續(xù)的金屬離子摻雜和分子氧化等多種方法,實(shí)現(xiàn)了肽基超分子半導(dǎo)體形貌和功能的精確調(diào)控,并應(yīng)用于生物成像研究。
本課題組基于通過小分子醛與二苯丙氨酸二肽的氨基之間溫和的席夫堿共價(jià)組裝得到具有固有熒光性質(zhì)的納米顆粒[29, 30]。通過調(diào)節(jié)組裝條件如反應(yīng)溫度、濃度及物料配,能可控獲得不同尺度的單分散納米顆粒。研究表明,這些納米顆粒具有生理環(huán)境響應(yīng)性特征(酶響應(yīng)性和pH響應(yīng)性)。重要的是,由于席夫堿鍵的存在,納米顆粒的光致發(fā)光范圍可以跨越整個(gè)可見光范圍,能用于藥物可視化輸運(yùn)研究,追蹤藥物分子被細(xì)胞內(nèi)吞和釋放情況。
在隨后的研究中,利用戊二醛與陽離子二苯丙氨酸二肽共價(jià)組裝的同時(shí)利用π-π 堆積作用負(fù)載兩種染料分子,制備了基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)的陽離子二苯丙氨酸二肽納米粒子,并將其用于雙光子激發(fā)的光動(dòng)力治療[46]。結(jié)果表明,在雙光子激光輻照下,粒子中包封的雙光子染料作為能量供體,光敏藥物孟加拉紅作為能量受體發(fā)生FRET,大大提高活性氧的產(chǎn)量,從而高效率誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
為了避免小醛分子的引入所帶來的生物安全隱患,利用生物相容性優(yōu)異的天然交聯(lián)劑京尼平和陽離子型二苯丙氨酸二肽共價(jià)反應(yīng),快速組裝成尺寸均一和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的納米球狀顆粒[31]。從表觀現(xiàn)象上看,兩種無色溶液最后形成藍(lán)色膠體分散液。與上面的研究類似,納米顆粒的尺寸可以通過控制共價(jià)反應(yīng)條件來調(diào)節(jié)。需要特別指出的是,該納米顆粒具有紅色的光致發(fā)光性質(zhì),特別適合于可視化研究藥物分子的細(xì)胞內(nèi)吞情況。另外,研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)630 nm的紅色激光照射后,該納米顆粒敏化氧氣產(chǎn)生單態(tài)氧,可有效殺死腫瘤細(xì)胞。這一結(jié)果表明這種共價(jià)組裝體有望應(yīng)用于腫瘤光動(dòng)力治療。
另外,本課題組在合成一種螺吡喃結(jié)構(gòu)的長壽命光酸分子的基礎(chǔ)上,通過非共價(jià)鍵分子組裝后,利用光控“質(zhì)子化與去質(zhì)子化”過程,實(shí)現(xiàn)了二苯丙氨酸二肽組裝體系凝膠-溶膠的可逆相變。結(jié)合上述可逆相變,初步結(jié)合光掩模技術(shù)制備了可反復(fù)光擦寫的圖案[34]。
此外,利用靜電與π-π 堆積相互作用,將陽離子型二苯丙氨酸二肽與磺酸基卟啉分子在酸性條件下進(jìn)行共組裝,制備了一種高分散的多級(jí)結(jié)構(gòu)微球[48]。具體地,微球具有多孔多室特征,由相互連接的二肽-卟啉納米棒組成。進(jìn)一步的研究表明,在光照條件下,該微球能將4-硝基酚高效還原成4-氨基酚。其原因可能是該微球的多級(jí)結(jié)構(gòu)能增強(qiáng)光捕獲,同時(shí)增加反應(yīng)物分子與產(chǎn)物分子的擴(kuò)散。
4 結(jié)論與展望
可控制備具有光功能的二苯丙氨酸二肽組裝體的前提是合理化設(shè)計(jì)與合成功能基元(包括分子、離子、團(tuán)簇或納米結(jié)構(gòu)材料等),核心過程在于對(duì)構(gòu)筑基元之間的分子間相互作用進(jìn)行工程化的調(diào)配和偶合,精確調(diào)控組裝基元的排列方式。最近幾年,本研究小組通過共價(jià)或非共價(jià)分子組裝技術(shù),實(shí)現(xiàn)了二苯丙氨酸二肽光功能組裝體的可控制備,并初步開展了這類肽基組裝體在光波導(dǎo)、光學(xué)成像、光動(dòng)力治療、光學(xué)制造和光催化等領(lǐng)域的創(chuàng)新性應(yīng)用探索,形成了一系列富有特色的研究工作。例如,本研究小組首創(chuàng)了二苯丙氨酸二肽組裝體的光波導(dǎo)性質(zhì)研究[38],拓展了短肽基組裝體新的光學(xué)應(yīng)用;率先提出了利用極端物理下的相變?cè)韥韺?shí)現(xiàn)二苯丙氨酸二肽組裝體的結(jié)構(gòu)調(diào)控,增強(qiáng)了單組份組裝體的手性與熒光性質(zhì)[26],為可控獲得二苯丙氨酸二肽組裝體結(jié)構(gòu)提供了新方法。其次,與常規(guī)的共價(jià)分子偶聯(lián)后再組裝的方法相比較[49, 50],本課題組提出的利用非共價(jià)分子相互作用構(gòu)建肽基光功能組裝體的策略更為簡便、靈活和省工省時(shí)[35]。這些工作可為其他短肽基組裝體的可控制備和功能調(diào)控提供了新思路。另外,利用流體場(chǎng)控制,結(jié)合溶劑揮發(fā)產(chǎn)生二苯丙氨酸二肽濃度梯度,通過調(diào)控晶體成核位點(diǎn)和數(shù)量,實(shí)現(xiàn)了超長(厘米級(jí))有序二肽單晶的可控制備[42]。
雖然這些具有光功能的二苯丙氨酸二肽組裝體呈現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景,但是仍有很多科學(xué)問題和技術(shù)難題尚未解決,尚需進(jìn)一步研究和探索。例如,在光波導(dǎo)方面,多數(shù)研究停留在簡單的結(jié)構(gòu)制備和性質(zhì)研究上[37,38,39,40,41,42],應(yīng)用于實(shí)際還需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)和創(chuàng)建更多二苯丙氨酸二肽基有序結(jié)構(gòu)來構(gòu)筑集成生物光學(xué)器件,完成復(fù)雜光信息的加工與處理[51]。在生物成像與藥物可視化輸運(yùn)方面,目前組裝體的光致發(fā)光范圍較窄,需要進(jìn)一步豐富并拓展至理想的近紅外窗口;組裝體的熒光量子產(chǎn)率也較低,還要進(jìn)一步提高[29, 30, 43]。而在光催化合成與轉(zhuǎn)化方面,組裝體系的精確結(jié)構(gòu)和光催化機(jī)理有待進(jìn)一步確立,組裝體的光合成效率、穩(wěn)定性以及使用壽命都有待提高[17, 20, 48]。其次,基于二苯丙氨酸二肽組裝體的結(jié)構(gòu)光學(xué)性質(zhì)研究較少,而關(guān)鍵性科學(xué)問題是如何可控獲得單分散、尺寸和形貌嚴(yán)格一致的組裝體,進(jìn)一步通過向自然界學(xué)習(xí)[52, 53],制備短肽基光子晶體。再次,幾乎所有肽基光功能組裝體的制備規(guī)模一般比較小,絕大部分仍停留在于實(shí)驗(yàn)室階段[42],大規(guī)模連續(xù)制備的綠色生產(chǎn)工藝需要進(jìn)一步的摸索[54],同時(shí)還需兼顧二苯丙氨酸二肽組裝體的制備成本。另外,與實(shí)驗(yàn)工作相比較,相關(guān)理論方面的研究甚為缺乏,需要建立相應(yīng)的方法體系來指導(dǎo)實(shí)驗(yàn),減少盲目性,增加高性能組裝體的開發(fā)效率。因此, 仍需充分利用該芳香性二肽分子優(yōu)異的組裝性能,進(jìn)一步研究其與其他光活性分子、離子或納米結(jié)構(gòu)材料的組裝熱力學(xué)與動(dòng)力學(xué)[25],并進(jìn)行組裝體結(jié)構(gòu)的精細(xì)調(diào)控和功能優(yōu)化。相信隨著對(duì)這類組裝體的深入研究,可望獲得系列具有潛在應(yīng)用價(jià)值的光功能肽基生物材料,同時(shí)推動(dòng)超分子光化學(xué)、生物光子學(xué)以及光學(xué)制造等領(lǐng)域的發(fā)展。
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