傳統(tǒng)藥物輸送系統(tǒng)在藥物分布、藥代動力學(xué)、體內(nèi)降解、藥物溶解度及滲透生物系統(tǒng)的能力等方面均存在一些局限性［1-2］。常規(guī)化療藥物在給藥后會無差別全身輸送，治療不具有靶向性，發(fā)展前景狹窄。近年來，納米療法領(lǐng)域發(fā)展迅速，可通過修飾單個納米載體同時完成藥物釋放和藥物分布監(jiān)測［3-4］。目前納米藥物主要包括：高分子聚合物、脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米囊、納米混懸劑等，多肽作為天然聚合物，極易以自組裝形式與其他材料連接整合，形成不易降解的膠束、聚合物等，使多肽可在體內(nèi)完成長循環(huán)，提高生物利用度。本文從多肽納米藥物的角度綜述近年來腫瘤靶向治療研究進(jìn)展。
1.1 多肽聚合物的形成 近年來，生物可降解聚合物和核酸、肽、蛋白質(zhì)等生物分子已被認(rèn)為是重要的有效聚合物療法。多肽是一種常見的天然聚合物，通過多個氨基酸及肽鏈之間相互驅(qū)動力組成，驅(qū)動力主要包括疏水作用、范德華力、氫鍵、π-π 堆積等。自然形成的多肽通過氨基酸殘基與肽鏈間的電荷性不同、親疏水性不同、極性差異等作用力產(chǎn)生驅(qū)動力形成二級結(jié)構(gòu)，即自組裝多肽，通常以穩(wěn)定的納米或微米級的膠束、囊泡、管狀等形態(tài)存在［5-7］。
1.2 自組裝多肽分類與特點(diǎn) 自組裝多肽可分為自發(fā)型與觸發(fā)型兩種。自發(fā)型自組裝是指在水溶液中當(dāng)膠束或聚集達(dá)到一定條件，多肽自發(fā)聚集形成組裝體。觸發(fā)型自組裝則透過改變一系列外界環(huán)境，包括溫度、pH 值、酶等，觸發(fā)多肽分子聚集進(jìn)行自組裝。多肽作為蛋白質(zhì)前體不存在高級空間結(jié)構(gòu)，這決定了多肽形態(tài)的多樣化。通過改變外界環(huán)境觸發(fā)氨基酸的數(shù)量、類型和序列改變，可以設(shè)計出具有特定物理化學(xué)性質(zhì)的觸發(fā)型自組裝多肽結(jié)構(gòu)，且具有可逆性［8］。自組裝多肽具有高活性、易降解、無免疫原性、無明顯毒副作用的優(yōu)點(diǎn)，同時也有半衰期短、穩(wěn)定性差、不易保存的缺點(diǎn)，相比于蛋白質(zhì)可不經(jīng)消化、降解，以完整形式參與血液循環(huán)。人體內(nèi)包括腫瘤組織中含有大量形態(tài)各異的多肽，部分腫瘤組織中的多肽可作為特殊配體的受體，接受合成的觸發(fā)型自組裝多肽［9］。這構(gòu)成了納米藥物遞送系統(tǒng)的條件基礎(chǔ)。
1.3 納米藥物遞送系統(tǒng) 一般的抗腫瘤藥物作為生物大分子難以透過細(xì)胞膜屏障、血腦屏障等一系列生物屏障而直接作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，生物利用度低。構(gòu)建多肽聚合物納米顆粒修飾藥物表面，可特異性的選擇腫瘤組織作為靶點(diǎn)，通過納米顆粒搭載有效藥物成分透過屏障，釋放藥物破壞腫瘤細(xì)胞，這一搭載傳送系統(tǒng)被稱為納米藥物遞送系統(tǒng)（nanodrug delivery systems，NDDS）。
腫瘤組織的快速增殖導(dǎo)致新生微血管畸形，從而使血管壁具有高滲透性，納米級粒子得以選擇性通過血管壁，靶向分布藥物富集于腫瘤組織中，這種效應(yīng)稱為 EPR 效應(yīng)［10-11］。聚合物膠束納米顆粒載體為具有親水性、親脂性的兩親性嵌段共聚物（ABC），可以通過自組裝過程形成納米顆粒（nanoparticles，NPs）。兩親性聚合物的疏水部分之間的良好相互作用形成膠束核，膠束電暈通過聚合物的親水部分形成［12-13］，生物可降解聚合物形成膠束的核心。藥物有效負(fù)載于疏水內(nèi)核中，通過NDDS 將高度細(xì)胞毒性藥物分配到腫瘤部位，直到載體培養(yǎng)基由于 EPR 效應(yīng)聚集在受感染的腫瘤部位，被稱為增強(qiáng)滲透性和保持力［14］。NDDS 具有高載藥率、延長體內(nèi)循環(huán)、降低藥物毒性和腫瘤靶向性的特性［15-16］。
2 腫瘤藥物的靶向治療
2.2 化療藥物靶向 化療藥物本身對腫瘤組織不具有聚焦性殺滅能力，且副反應(yīng)大。納米藥物的修飾很好的解決了這一問題，目前臨床試驗(yàn)和臨床前開發(fā)中的納米藥物數(shù)量顯著增加。紫杉醇聚谷氨酸（PPX）是一種高分子化合物，由紫杉醇和生物可降解聚合物聚 L-谷氨酸偶聯(lián)而成。聚合物組分延長的循環(huán)半衰期使 PPX 能夠利用 EPR 效應(yīng)，然后通過內(nèi)吞作用將其內(nèi)化并運(yùn)輸?shù)饺苊阁w。PPX 兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明［32-33］，與吉西他濱或長春瑞濱（STELLAR 3）相比，PPX 化療初期患者的總體生存率相近；與多西紫杉醇相比，二者生存獲益相似，但PPX 毒副作用更低。
目前醫(yī)學(xué)研究不僅單獨(dú)搭載化療藥物，還通過聯(lián)合負(fù)載免疫藥物，使表面 NPs 修飾的化療藥物靶向性富集于腫瘤組織，誘發(fā)一系列免疫應(yīng)答殺滅腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌的研究中，A7R 半胱氨酸肽增強(qiáng)了囊泡攝取，從而增加了 BC 異種移植物的細(xì)胞毒性和蓄積，這證實(shí)了肽作為靶向配體在紫杉醇在靶向遞送中的重要性［34］。
2.3 中藥靶向 近年來中藥抗腫瘤作用已被許多研究證實(shí)，但部分中藥具有水溶性差、口服生物利用度低的缺點(diǎn)。吳茱萸堿（Evo）是一種吲哚醌生物堿，被運(yùn)用于防治結(jié)直腸癌，Li 等［35］運(yùn)用 NDDS 系統(tǒng)技術(shù)，構(gòu)建 EGFR 靶向 Evo 封裝的聚氨基酸納米顆粒（GE11 Evo NP）。與游離 Evo 相比，GE11 EvoNP 對結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性顯著增強(qiáng)，并能有效抑制結(jié)腸癌 LoVo 細(xì)胞的黏附、侵襲和遷移，提高生物利用度。EGFR、VEGF 和 MMP 蛋白的表達(dá)顯著下調(diào)，這可能是它們抑制大腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移的部分原因。
2.4 診斷性藥物靶向 在癌癥檢測治療方面，NPs技術(shù)被運(yùn)用于構(gòu)建癌癥識別和藥物輸送的放射性標(biāo)記劑用于放射性診斷治療。Hafsi 等［36］探索 RGD肽功能化磁小體增強(qiáng)兩種放射治療方式，與未修飾的磁小體相比，RGD 磁小體在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出非常高的細(xì)胞內(nèi)化和放射治療效果，因此 RGD 磁小體可作為 X 射線和質(zhì)子的腫瘤放射增強(qiáng)劑。有趣的是在 RGD 磁小體同等劑量下，質(zhì)子療法的殺傷效果優(yōu)于 X 射線療法。
3 小結(jié)與展望
多肽納米顆粒在化療、免疫藥物及中藥、診斷性腫瘤靶向治療方面的運(yùn)用均得到了一定的有效性驗(yàn)證與突破。中醫(yī)治療方面創(chuàng)新性的設(shè)計由NDDS 系統(tǒng)遞送解決部分抗腫瘤中藥口服生物利用度低、水溶性差等問題，為中醫(yī)抗腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展提供了啟發(fā)性思維。
盡管 NPs 具有提高治療效果、延長體內(nèi)循環(huán)時間、有效的細(xì)胞內(nèi)化、持續(xù)藥物釋放、在藥物到達(dá)靶細(xì)胞之前減少藥物降解、可以在體內(nèi)自然降解為無害物質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)［12］，但仍存在藥物富集腫瘤組織后深層滲透性問題。成纖維細(xì)胞活化蛋白-α（FAP-α）是一種Ⅱ型跨膜細(xì)胞表面蛋白，由腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）高度特異性表達(dá)，已在 90% 以上的人類上皮性腫瘤中發(fā)現(xiàn)，但在正常細(xì)胞中很少表達(dá)［37］。在 TME 中，F(xiàn)AP-α 陽性的 CAFs 主要分布在腫瘤來源的血管內(nèi)皮細(xì)胞周圍，限制了納米藥物向更深腫瘤區(qū)域的有效滲透。這是現(xiàn)在諸多阻礙深層滲透的原因之一。目前已有研究針對此問題進(jìn)一步研究輔助腫瘤穿透的自適應(yīng)納米團(tuán)簇（nanoclusters，NCs）［38］等技術(shù)，體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，NDDS 的研究還需持續(xù)進(jìn)行。
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