傳統(tǒng)藥物輸送系統(tǒng)在藥物分布、藥代動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)降解、藥物溶解度及滲透生物系統(tǒng)的能力等方面均存在一些局限性[1-2]。常規(guī)化療藥物在給藥后會(huì)無(wú)差別全身輸送,治療不具有靶向性,發(fā)展前景狹窄。近年來(lái),納米療法領(lǐng)域發(fā)展迅速,可通過(guò)修飾單個(gè)納米載體同時(shí)完成藥物釋放和藥物分布監(jiān)測(cè)[3-4]。目前納米藥物主要包括:高分子聚合物、脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米囊、納米混懸劑等,多肽作為天然聚合物,極易以自組裝形式與其他材料連接整合,形成不易降解的膠束、聚合物等,使多肽可在體內(nèi)完成長(zhǎng)循環(huán),提高生物利用度。本文從多肽納米藥物的角度綜述近年來(lái)腫瘤靶向治療研究進(jìn)展。
1.1 多肽聚合物的形成 近年來(lái),生物可降解聚合物和核酸、肽、蛋白質(zhì)等生物分子已被認(rèn)為是重要的有效聚合物療法。多肽是一種常見(jiàn)的天然聚合物,通過(guò)多個(gè)氨基酸及肽鏈之間相互驅(qū)動(dòng)力組成,驅(qū)動(dòng)力主要包括疏水作用、范德華力、氫鍵、π-π 堆積等。自然形成的多肽通過(guò)氨基酸殘基與肽鏈間的電荷性不同、親疏水性不同、極性差異等作用力產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)力形成二級(jí)結(jié)構(gòu),即自組裝多肽,通常以穩(wěn)定的納米或微米級(jí)的膠束、囊泡、管狀等形態(tài)存在[5-7]。
1.2 自組裝多肽分類與特點(diǎn) 自組裝多肽可分為自發(fā)型與觸發(fā)型兩種。自發(fā)型自組裝是指在水溶液中當(dāng)膠束或聚集達(dá)到一定條件,多肽自發(fā)聚集形成組裝體。觸發(fā)型自組裝則透過(guò)改變一系列外界環(huán)境,包括溫度、pH 值、酶等,觸發(fā)多肽分子聚集進(jìn)行自組裝。多肽作為蛋白質(zhì)前體不存在高級(jí)空間結(jié)構(gòu),這決定了多肽形態(tài)的多樣化。通過(guò)改變外界環(huán)境觸發(fā)氨基酸的數(shù)量、類型和序列改變,可以設(shè)計(jì)出具有特定物理化學(xué)性質(zhì)的觸發(fā)型自組裝多肽結(jié)構(gòu),且具有可逆性[8]。自組裝多肽具有高活性、易降解、無(wú)免疫原性、無(wú)明顯毒副作用的優(yōu)點(diǎn),同時(shí)也有半衰期短、穩(wěn)定性差、不易保存的缺點(diǎn),相比于蛋白質(zhì)可不經(jīng)消化、降解,以完整形式參與血液循環(huán)。人體內(nèi)包括腫瘤組織中含有大量形態(tài)各異的多肽,部分腫瘤組織中的多肽可作為特殊配體的受體,接受合成的觸發(fā)型自組裝多肽[9]。這構(gòu)成了納米藥物遞送系統(tǒng)的條件基礎(chǔ)。
1.3 納米藥物遞送系統(tǒng) 一般的抗腫瘤藥物作為生物大分子難以透過(guò)細(xì)胞膜屏障、血腦屏障等一系列生物屏障而直接作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi),生物利用度低。構(gòu)建多肽聚合物納米顆粒修飾藥物表面,可特異性的選擇腫瘤組織作為靶點(diǎn),通過(guò)納米顆粒搭載有效藥物成分透過(guò)屏障,釋放藥物破壞腫瘤細(xì)胞,這一搭載傳送系統(tǒng)被稱為納米藥物遞送系統(tǒng)(nanodrug delivery systems,NDDS)。
腫瘤組織的快速增殖導(dǎo)致新生微血管畸形,從而使血管壁具有高滲透性,納米級(jí)粒子得以選擇性通過(guò)血管壁,靶向分布藥物富集于腫瘤組織中,這種效應(yīng)稱為 EPR 效應(yīng)[10-11]。聚合物膠束納米顆粒載體為具有親水性、親脂性的兩親性嵌段共聚物(ABC),可以通過(guò)自組裝過(guò)程形成納米顆粒(nanoparticles,NPs)。兩親性聚合物的疏水部分之間的良好相互作用形成膠束核,膠束電暈通過(guò)聚合物的親水部分形成[12-13],生物可降解聚合物形成膠束的核心。藥物有效負(fù)載于疏水內(nèi)核中,通過(guò)NDDS 將高度細(xì)胞毒性藥物分配到腫瘤部位,直到載體培養(yǎng)基由于 EPR 效應(yīng)聚集在受感染的腫瘤部位,被稱為增強(qiáng)滲透性和保持力[14]。NDDS 具有高載藥率、延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)、降低藥物毒性和腫瘤靶向性的特性[15-16]。
2 腫瘤藥物的靶向治療
2.2 化療藥物靶向 化療藥物本身對(duì)腫瘤組織不具有聚焦性殺滅能力,且副反應(yīng)大。納米藥物的修飾很好的解決了這一問(wèn)題,目前臨床試驗(yàn)和臨床前開(kāi)發(fā)中的納米藥物數(shù)量顯著增加。紫杉醇聚谷氨酸(PPX)是一種高分子化合物,由紫杉醇和生物可降解聚合物聚 L-谷氨酸偶聯(lián)而成。聚合物組分延長(zhǎng)的循環(huán)半衰期使 PPX 能夠利用 EPR 效應(yīng),然后通過(guò)內(nèi)吞作用將其內(nèi)化并運(yùn)輸?shù)饺苊阁w。PPX 兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明[32-33],與吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱(STELLAR 3)相比,PPX 化療初期患者的總體生存率相近;與多西紫杉醇相比,二者生存獲益相似,但PPX 毒副作用更低。
目前醫(yī)學(xué)研究不僅單獨(dú)搭載化療藥物,還通過(guò)聯(lián)合負(fù)載免疫藥物,使表面 NPs 修飾的化療藥物靶向性富集于腫瘤組織,誘發(fā)一系列免疫應(yīng)答殺滅腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌的研究中,A7R 半胱氨酸肽增強(qiáng)了囊泡攝取,從而增加了 BC 異種移植物的細(xì)胞毒性和蓄積,這證實(shí)了肽作為靶向配體在紫杉醇在靶向遞送中的重要性[34]。
2.3 中藥靶向 近年來(lái)中藥抗腫瘤作用已被許多研究證實(shí),但部分中藥具有水溶性差、口服生物利用度低的缺點(diǎn)。吳茱萸堿(Evo)是一種吲哚醌生物堿,被運(yùn)用于防治結(jié)直腸癌,Li 等[35]運(yùn)用 NDDS 系統(tǒng)技術(shù),構(gòu)建 EGFR 靶向 Evo 封裝的聚氨基酸納米顆粒(GE11 Evo NP)。與游離 Evo 相比,GE11 EvoNP 對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性顯著增強(qiáng),并能有效抑制結(jié)腸癌 LoVo 細(xì)胞的黏附、侵襲和遷移,提高生物利用度。EGFR、VEGF 和 MMP 蛋白的表達(dá)顯著下調(diào),這可能是它們抑制大腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移的部分原因。
2.4 診斷性藥物靶向 在癌癥檢測(cè)治療方面,NPs技術(shù)被運(yùn)用于構(gòu)建癌癥識(shí)別和藥物輸送的放射性標(biāo)記劑用于放射性診斷治療。Hafsi 等[36]探索 RGD肽功能化磁小體增強(qiáng)兩種放射治療方式,與未修飾的磁小體相比,RGD 磁小體在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出非常高的細(xì)胞內(nèi)化和放射治療效果,因此 RGD 磁小體可作為 X 射線和質(zhì)子的腫瘤放射增強(qiáng)劑。有趣的是在 RGD 磁小體同等劑量下,質(zhì)子療法的殺傷效果優(yōu)于 X 射線療法。
3 小結(jié)與展望
多肽納米顆粒在化療、免疫藥物及中藥、診斷性腫瘤靶向治療方面的運(yùn)用均得到了一定的有效性驗(yàn)證與突破。中醫(yī)治療方面創(chuàng)新性的設(shè)計(jì)由NDDS 系統(tǒng)遞送解決部分抗腫瘤中藥口服生物利用度低、水溶性差等問(wèn)題,為中醫(yī)抗腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展提供了啟發(fā)性思維。
盡管 NPs 具有提高治療效果、延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間、有效的細(xì)胞內(nèi)化、持續(xù)藥物釋放、在藥物到達(dá)靶細(xì)胞之前減少藥物降解、可以在體內(nèi)自然降解為無(wú)害物質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)[12],但仍存在藥物富集腫瘤組織后深層滲透性問(wèn)題。成纖維細(xì)胞活化蛋白-α(FAP-α)是一種Ⅱ型跨膜細(xì)胞表面蛋白,由腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)高度特異性表達(dá),已在 90% 以上的人類上皮性腫瘤中發(fā)現(xiàn),但在正常細(xì)胞中很少表達(dá)[37]。在 TME 中,F(xiàn)AP-α 陽(yáng)性的 CAFs 主要分布在腫瘤來(lái)源的血管內(nèi)皮細(xì)胞周圍,限制了納米藥物向更深腫瘤區(qū)域的有效滲透。這是現(xiàn)在諸多阻礙深層滲透的原因之一。目前已有研究針對(duì)此問(wèn)題進(jìn)一步研究輔助腫瘤穿透的自適應(yīng)納米團(tuán)簇(nanoclusters,NCs)[38]等技術(shù),體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜,NDDS 的研究還需持續(xù)進(jìn)行。
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