過去的二十年，腫瘤治療已經(jīng)從非特異性的化療向具有選擇性的基于發(fā)病機(jī)制的療法轉(zhuǎn)變[1]。分子靶向治療作為腫瘤治療的新手段，正以其療效高、不良反應(yīng)少且輕等特點(diǎn)而備受矚目，現(xiàn)已成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。它以腫瘤微環(huán)境、腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)或高表達(dá)的分子為作用靶點(diǎn)，能夠更加特異地作用于腫瘤細(xì)胞，阻斷其惡性增殖、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡，同時(shí)降低了對(duì)正常細(xì)胞的殺傷作用，因此是十分有前途的腫瘤治療方法之一[2]。
治療腫瘤的生物制劑主要包括單克隆抗體、蛋白質(zhì)和肽。對(duì)于“小型化”的肽類而言，其合成工藝成熟穩(wěn)定、不易在體內(nèi)誘發(fā)免疫應(yīng)答、具有良好的腫瘤穿透能力以及生物兼容性，顯示了良好的研究價(jià)值和應(yīng)用前景[3-5]。目前已上市的肽類藥物有60個(gè)左右，其中銷售額超過10億美元的4個(gè)肽類藥物中有3個(gè)（亮丙瑞林、戈舍瑞林和奧曲肽）用于腫瘤的治療或腫瘤并發(fā)癥的輔助治療。2000–2010年，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的以多種形式用于腫瘤診斷和治療的肽類藥物占整個(gè)肽類藥物的18%，其在抗腫瘤藥物中發(fā)揮著越來越重要的作用[3]。靶向肽不但可以作為激動(dòng)劑或拮抗劑用于腫瘤的治療，還可以作為細(xì)胞毒藥物、放射性核素、顯像試劑以及新型制劑（納米、脂質(zhì)體、膠束等制劑）等的靶向傳輸載體，為腫瘤的診斷和治療開辟了新的途徑（圖1）。本文就基于抗體及配體的腫瘤靶向肽藥物研究進(jìn)展作簡要綜述。
1 基于抗體的腫瘤靶向肽藥物
來源于抗體CDRs的CDR-H3序列也稱“微（�。┛贵w（micro/miniantibody）”，它和完整抗體具有類似的特異性。CDR-H3位于抗原識(shí)別位點(diǎn)的中心位置，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，剩下的CDRs則圍繞其周圍以進(jìn)一步增加其親和力。最近研究表明，除了CDR-H3以外，其他單獨(dú)的CDRs也可能通過先天免疫反應(yīng)分子來發(fā)揮生物活性[7]。C7L1、C7L2、C7L3、C7H1、C7H2和C7H3是衍生于單克隆抗體C7（抗白色念珠菌細(xì)胞壁甘露糖蛋白抗體）CDRs6個(gè)區(qū)域的6種肽段，Blast比對(duì)結(jié)果表明它們和生物體分泌的天然肽類的氨基酸序列存在很大差異。這些肽段經(jīng)過一系列體外體內(nèi)測(cè)試后，發(fā)現(xiàn)基于CDR-H2的C7H2肽（YISCYNGATSYNQKFK）具有最佳的抗腫瘤效果。它能顯著抑制鼠黑色素瘤細(xì)胞B16F10的生長（IC50值為50μmol/L）、引起DNA的降解，此外還可導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞以及白血病細(xì)胞的凋亡（caspase依賴型），其凋亡活性與肽的受體結(jié)合活性有關(guān)[7]。后續(xù)研究表明，C7H2的分子靶點(diǎn)為β-肌動(dòng)蛋白，它可誘導(dǎo)β-肌動(dòng)蛋白的聚合、F-肌動(dòng)蛋白的穩(wěn)定以及腫瘤細(xì)胞的死亡，而且可以抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，但對(duì)正常細(xì)胞以及小鼠無明顯的毒性[9]。
同時(shí)來自于CDRs的肽段，其體內(nèi)生物活性的有無可能與CDR的選擇以及有無間隔區(qū)有關(guān)。為了確定最佳的配對(duì)方式，有人將抗EB病毒包膜抗原的HB-168抗體CDR1或CDR2與CDR3通過CDR以外區(qū)域的骨架區(qū)2（frameworkregion，F(xiàn)R2）連接起來，形成不同組合的擬肽，其中以CDRH1-FRH2-CDRL3（含28個(gè)氨基酸）形式組合的擬肽的抗原結(jié)合活性最高，且其穿透并富集于實(shí)體瘤的能力比完整抗體強(qiáng)；而無間隔區(qū)的擬肽，如CDR H1-CDRL3、6個(gè)CDRs形成的環(huán)肽等，由于缺乏“準(zhǔn)生理學(xué)”間隔區(qū)，它們與抗原表位界面的結(jié)合有所減弱。由此可見通過間隔區(qū)連接的CDRs更加接近天然抗體CDR的構(gòu)型，而且處于對(duì)角線位置的CDR1和CDR3對(duì)抗原的識(shí)別起著重要的作用[10-11]。
1.2 模擬抗體和受體相互作用的腫瘤靶向肽藥物
表皮生長因子受體2（humanepithelialgrowthfactorreceptor2，HER2/ErbB2）是表皮生長因子家族成員之一，與其他3個(gè)家族成員不同，HER2沒有與之對(duì)應(yīng)的配體，且以同源或異源二聚體形式發(fā)揮作用。HER2的表達(dá)水平與乳腺癌的生長、轉(zhuǎn)移及預(yù)后呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)性。帕妥珠單抗（用于治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的人源化單克隆抗體）擬肽HRAP（Ac-PHAHF-NH2）是首次利用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（structure-baseddrugdesign，SBDD）軟件模擬帕妥珠單抗和HER2的結(jié)合位點(diǎn)，并通過優(yōu)化得到的一條可以特異性地與HER2二聚體功能域結(jié)合的短肽。該肽可通過抑制PTEN和Akt的磷酸化來抑制HER2過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞的增殖，此外它還可以增強(qiáng)紫杉醇的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)活性[8,12]。肽疫苗是肽類藥物研究的熱點(diǎn)之一，最新臨床數(shù)據(jù)表明目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的肽類藥物大部分為肽疫苗[13]。MVF266 Cyc是基于帕妥珠單抗結(jié)合HER2胞外域的單晶結(jié)構(gòu)模擬設(shè)計(jì)的一種帕妥珠單抗樣肽疫苗，其動(dòng)物體內(nèi)療效與帕妥珠單抗相差無幾，但無抗體常見的副反應(yīng)。MVF597Cyc是利用同樣的方法設(shè)計(jì)的肽疫苗，其生物活性與曲妥珠單抗類似。另外一種已進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)，用于免疫療法的肽疫苗14633則是由帕妥珠單抗樣肽段MVFHER-2[597-626] 和帕妥珠單抗樣肽段MVFHER-2[266-296]兩部分組成，可以靶向HER-2胞外域的兩個(gè)不同表位[14]。
AHNP（anti-HER2/neupeptidomimetic）是以抗HER2單克隆抗體4D5（Herceptin，赫塞汀，用于治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌）和HER2復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)出的一段環(huán)外小肽（FCDGFYACYKDV，分子量為1.5kD）。AHNP二級(jí)結(jié)構(gòu)與抗體的CDR3類似（同為β-轉(zhuǎn)角結(jié)構(gòu)），向外延伸的疏水性尾巴則與抗體的FR類似（呈現(xiàn)β-折疊樣的擴(kuò)展結(jié)構(gòu)）。體外結(jié)果表明AHNP和HER2具有很高的結(jié)合能力，其親和力常數(shù)KD值高達(dá)300nmol/L，體內(nèi)結(jié)果則表明AHNP可以模擬抗體4D5 的功能，從而發(fā)揮抗腫瘤療效。此外，AHNP與其他化療藥物聯(lián)用可以增加它們的療效。目前，AHNP作為一種新穎的小分子探針已廣泛用于臨床前研究[15-16]。
AERP（anti-EGFreceptorpeptidomimetic）則是基于相同原理，以抗體C225的CDR-H3為模板設(shè)計(jì)的一段抗EGFR十六肽（YCASRDYDYDGRCYFD）。AERP和EGFR的結(jié)合呈現(xiàn)濃度依賴性，其KD為400nmol/L，經(jīng)99mTc 標(biāo)記的AERP可在腫瘤部位特異性富集，其腫瘤與血液的濃度比是單鏈抗體（single-chainantibodyfragment，scFv）的3.2倍，但不足的是它在肝臟和腎臟也有大量分布，其藥代動(dòng)力學(xué)有待進(jìn)一步提高[16-17]。
2 基于配體的腫瘤靶向肽藥物
自從發(fā)現(xiàn)特異性受體以來，配體的肽類似物就因?yàn)榫哂辛己玫氖荏w結(jié)合活性、低免疫原性以及獨(dú)特的生物動(dòng)力學(xué)行為而廣泛用于癌癥的診斷和治療[18-21]。本部分以目前常見的受體來對(duì)基于配體的腫瘤靶向肽藥物進(jìn)行分類。
促黃體激素釋放激素（luteinizinghormone-releasinghormone，LHRH）肽類激動(dòng)劑是治療前列腺癌的最經(jīng)典的例子。目前，已上市的激動(dòng)劑有：布舍瑞林、戈舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林。這些激動(dòng)劑是LHRH的類似物，可以下調(diào)垂體的促黃體激素釋放激素受體，從而抑制促卵泡激素、促黃體激素以及睪丸酮的釋放。隨后發(fā)現(xiàn)的肽類拮抗劑如阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克等進(jìn)一步提高了激素阻斷療法的療效[3]。
自20世紀(jì)80年代以來，大量數(shù)據(jù)表明多數(shù)腫瘤細(xì)胞胰島素樣生長因子受體（insulin-likegrowthfactor-1receptors，IGF-1R）呈現(xiàn)高表達(dá)。流行病學(xué)研究也顯示血清IGF-1水平和患乳腺癌及前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。IGF信號(hào)系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，IGF-1R作為靶向治療的靶點(diǎn)被廣泛研究[22-23]。JB3（D-CSKAPKLPAAYC）作為IGF-1最有效的類似物，可以和內(nèi)源性配體競爭性結(jié)合IGF-1R，從而抑制某些腫瘤的生長。JB3通過二硫鍵形成12肽，其中包含一個(gè)D型氨基酸，可有效對(duì)抗酶的水解。簡化JB3后得到的環(huán)4肽JB9（D-CSKC）也可有效地富集于IGF-1R陽性腫瘤部位[24]。
另外，與腫瘤有關(guān)的激素受體還包括生長抑素受體（somatostatinreceptors，SSTRs）、血管活性腸肽受體（vasoactiveintestinalpeptidereceptors，VIPRs）等[19]。
表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）在許多腫瘤細(xì)胞中過量表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移等關(guān)系密切[25]。
EGFR的天然配體EGF具有很強(qiáng)的生物活性，可能引起免疫原性等問題，因此必須尋找新的靶向分子。EGF含3個(gè)由二硫鍵形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中B環(huán)與EGFR結(jié)合有關(guān)，活性區(qū)序列為CMYIEALDKYAC。人工合成的環(huán)肽可以靶向EGFR過表達(dá)腫瘤細(xì)胞，并可作為藥物的載體以提高化療藥物的抗腫瘤療效、降低全身性毒性[26]。
另外，也有研究表明EGF的C-端在配體-受體結(jié)合過程中發(fā)揮著重要作用[27]。通過基因工程技術(shù)將EGF的C環(huán)22個(gè)氨基酸（簡寫成Ec）與力達(dá)霉素的輔基蛋白（lidamycinapoprotein，LDP）融合形成的融合蛋白Ec-LDP 便是一個(gè)很好的例證。ELISA和細(xì)胞流式檢測(cè)結(jié)果均顯示Ec-LDP蛋白對(duì)EGFR高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞系A(chǔ)431和MCF-7都有很強(qiáng)的免疫結(jié)合活性，而對(duì)不表達(dá)EGFR的NIH3T3細(xì)胞則無結(jié)合活性，免疫熒光實(shí)驗(yàn)也證實(shí)Ec-LDP 蛋白可與A431細(xì)胞膜受體結(jié)合。在此基礎(chǔ)上構(gòu)建的雙靶向融合蛋白Ec-LDP-Hr可同時(shí)靶向EGFR和HER2，進(jìn)一步證實(shí)了Ec寡肽的靶向性[28-29]。
整合素（integrin）是由α亞基和β亞基組成的異源二聚體，它是一類細(xì)胞表面受體，其配體是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，如膠原蛋白、纖黏連蛋白、層黏連蛋白、細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞黏附分子等[30]。影響腫瘤血管生成的整合素主要包括4種：αvβ3、αvβ5、α5β1和α2β1。其中αvβ3是最引人關(guān)注的腫瘤血管新靶標(biāo)[31]。
整合素和配體的識(shí)別過程與配體的特定氨基酸序列有關(guān)。1997年，Pasqualini等[32]注意到大多數(shù)整合素與細(xì)胞外基質(zhì)的識(shí)別位點(diǎn)都含有一個(gè)共同的Arg-Gly-Asp（RGD）三肽模體，并首次證明包含RGD序列的短肽可與整合素αv（αvβ3以及αvβ5）特異性結(jié)合。西侖吉肽（EMD121974，cilengitide）為環(huán)狀RGD肽c（RGDfV）的N-甲基化衍生物，是第一個(gè)以αvβ3為靶點(diǎn)進(jìn)入III期臨床的抗腫瘤藥物，II期臨床結(jié)果表明對(duì)多種腫瘤有效。另外一個(gè)靶向整合素αvβ3、αvβ5和α5β1的藥物ATN-161（Ac-PHSCN），已經(jīng)進(jìn)入II期臨床，用于治療頭頸部腫瘤[33]。
包含RGD序列的短肽不僅可以單獨(dú)發(fā)揮作用，還可以和其他生物活性蛋白融合在一起，協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。含有4個(gè)半胱氨酸的短肽ACDCRGDCFCG（RGD-4C）和比內(nèi)皮抑素活性強(qiáng)20倍的含192個(gè)氨基酸的血管內(nèi)皮生長抑制劑VEGI-192的N-端融合形成的雙功能融合蛋白R(shí)GD-rhVEGI-192，不僅可以抑制雞胚絨毛尿囊膜新生血管的形成，而且可以強(qiáng)效抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長，從而在移植乳腺癌模型中顯示了較好的抗腫瘤療效[34]。
2000年，意大利研究人員采用基因工程技術(shù)將含NGR的序列（CNGRC）與人TNF-α的N-端連接制備了融合蛋白NGR-TNF[37]。I期和II期臨床試驗(yàn)表明NGR-TNF單獨(dú)使用或與化療藥物聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性乳腺癌以及亞種群胸膜間皮瘤和肝細(xì)胞癌時(shí)，不僅可以達(dá)到較好的抗腫瘤效果，同時(shí)患者可以耐受。目前，該蛋白（NGR015）正處于III期臨床試驗(yàn)，用于治療惡性胸膜間皮瘤[38-40]。
NGR-LDP則是將CNGRC和力達(dá)霉素輔基蛋白（LDP）通過GCG連接形成的融合蛋白。結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)該蛋白可特異性地和高表達(dá)CD13的HT-1080細(xì)胞結(jié)合。NGR-LDP和力達(dá)霉素烯二炔發(fā)色團(tuán)（AE）組裝后得到的強(qiáng)化融合蛋白NGR-LDP-AE可以顯著地抑制鼠H22肝癌和人HT-1080纖維肉瘤的生長，其抑瘤率分別達(dá)到了95%和87%；免疫組化結(jié)構(gòu)表明NGR-LDP可以結(jié)合腫瘤血管[45]。
除上述研究結(jié)果外，目前正處于研究階段的腫瘤靶向肽藥物相關(guān)受體還有血管內(nèi)皮生長因子受體[46]、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體[47]、白介素受體[48]、B細(xì)胞受體[49]等。
3 靶向肽-藥物偶聯(lián)物
抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drugconjugate，ADC）是一類將抗癌制劑偶聯(lián)于抗體的藥物，主要用于腫瘤的治療。最近來，隨著“小型化”概念的提出，肽-藥物偶聯(lián)物也不斷涌現(xiàn)。
部分腫瘤靶向肽可以直接發(fā)揮抗腫瘤作用，還有部分可以作為藥物的靶向輸送載體。KCCYSL肽是可以特異性和ErbB2結(jié)合、可用于腫瘤顯像的六肽序列，將該序列和裂解肽通過連接形成的雜合肽，對(duì)所有測(cè)試的卵巢癌和乳腺癌細(xì)胞，甚至對(duì)曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥的細(xì)胞均顯示出較高的細(xì)胞毒活性，在5min內(nèi)即可裂解ErbB2高表達(dá)的SK-BR-3細(xì)胞的細(xì)胞膜。另外，該雜合肽還可以顯著地抑制荷瘤BT-474和MDA-MB-453裸鼠腫瘤的生長[50-51]。KCCYSL肽和高效酸肌醇激酶抑制劑TGX-D1通過PSA 可裂解肽SSKYQ偶聯(lián)形成的偶聯(lián)物（KCC-TGX）可以被前列腺癌表達(dá)的PSA斷裂而釋放母體藥物TGX-D1。體外實(shí)驗(yàn)表明，高表達(dá)ErbB2的前列腺癌LNCaP細(xì)胞對(duì)KCC-TGX的攝取量明顯高于TGX-D1，且KCC-TGX的活性得到了保留[52]。
低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（low-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein，LRP）可透過血腦屏障將配體轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞。LRP受體不僅表達(dá)于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞而且在多種惡性膠質(zhì)瘤中有表達(dá)。抑肽酶（aprotinin）是低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白配體的抑制劑，在牛腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)胞吞作用比轉(zhuǎn)鐵蛋白至少高10倍[53-54]。肽家族angiopeps是基于抑肽酶氨基酸序列和人Kunitz型結(jié)構(gòu)域設(shè)計(jì)出的一類肽類化合物，體外血腦屏障模型和原位腦灌注模型證明該家族成員特別是angiopep-2（TFFYGGSRGKRN NFKTEEY）具有比抑肽酶更強(qiáng)的轉(zhuǎn)胞吞能力[53]。Angiopep-2 和紫杉醇、阿霉素、依托泊苷偶聯(lián)形成的偶聯(lián)物ANG1005、ANG1007、ANG1009均能很好地通過血腦屏障進(jìn)入腦部位。臨床前研究表明，ANG1005進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)部位的濃度是紫杉醇的100倍左右，并且可以繞過p-糖蛋白。2007年，Angiochem公司以驚人的速度將其推入I期臨床試驗(yàn)，主要針對(duì)惡性膠質(zhì)瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤患者，2008年的評(píng)估結(jié)果顯示ANG1005安全且耐受性良好[55]。
RGD和NGR三肽由于作用靶點(diǎn)明確，特異性高，常被用作靶向載體。為了提高喜樹堿類化療藥物的治療指數(shù)，意大利技術(shù)人員合成了一系列RGD肽-喜樹堿偶聯(lián)物，其中有2個(gè)偶聯(lián)物（兩個(gè)RGD肽和喜樹堿衍生物通過溶酶體可斷裂的丙氨酸-瓜氨酸二肽序列和多個(gè)分支乙二醇鏈連接而成）具有高受體親和力、高腫瘤細(xì)胞黏附力、高細(xì)胞毒性以及良好的穩(wěn)定性，現(xiàn)正處于臨床前的體內(nèi)療效和急性毒性評(píng)價(jià)中[56]。另外有研究表明將RGD三肽和抗腫瘤抗生素云南霉素制成偶聯(lián)物后，其細(xì)胞毒活性較RGD肽強(qiáng)，且具有與RGD肽相當(dāng)?shù)目鼓[瘤細(xì)胞侵襲能力[57]。早在NGR序列發(fā)現(xiàn)之初，有學(xué)者就嘗試將NGR和阿霉素偶聯(lián)，并取得了較為滿意的結(jié)果[58]。NGR-LDP-PYM則是利用NGR-LDP融合蛋白作為支架，將抗腫瘤抗生素平陽霉素（pingyangmycin，PYM）偶聯(lián)于其上形成的蛋白-藥物偶聯(lián)物。該偶聯(lián)物不僅保留了PYM的部分細(xì)胞毒活性和DNA切割活性，而且可以特異地與CD13/APN高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，此外偶聯(lián)作用還可顯著增強(qiáng)PYM抵抗博來霉素水解酶水解的能力[59]。
有些藥物與靶向肽偶聯(lián)以后并沒有達(dá)到預(yù)想的抗腫瘤效果，可能原因是其內(nèi)化效率低。細(xì)胞穿透肽（cell-penetratingpeptide，CPP）是一種富含堿性氨基酸的短肽，可以輕易穿透細(xì)胞膜。為了克服上述偶聯(lián)物的不足，有研究者將腫瘤靶向肽和穿透肽通過柔性氨基酸相連，形成靶向-穿透雙功能肽如GRD-Tat、PEGA-pVEC、gHo-pVEC 等。以這些肽作為載體形成的偶聯(lián)物可以特異性地將DNA、基因、化療藥物帶入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而達(dá)到消滅腫瘤細(xì)胞的目的[60-63]。
最近，科學(xué)家們還把焦點(diǎn)放在了一種同時(shí)具有靶向和穿膜功能的細(xì)胞穿透歸巢肽（cellpenetratinghoming peptides，CPHPs）上[64]。2009年，伯納姆醫(yī)學(xué)研究所癌癥研究中心首次報(bào)道了內(nèi)化RGD（internalizing-RGD，iRGD，CRGDKGPDC），該序列既包含RGD基序又包含在血管生成、心血管發(fā)育和感應(yīng)血管滲透性方面發(fā)揮著重要作用的靶向神經(jīng)纖毛蛋白（neuropilin-1，NRP-1）的R(K)XXR(K)基序。該基序?yàn)閂EGF-A165的一部分，只有處于C-端，即符合“C端規(guī)則”時(shí)才能顯示出穿透能力[65]。iRGD通過三步進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，首先iRGD的RGD基序和腫瘤血管整合素αvβ3、αvβ5結(jié)合；然后在蛋白酶的作用下，暴露出RGDK基序；最后和神經(jīng)纖毛蛋白結(jié)合，穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。iRGD和其他藥物聯(lián)合使用，可以提高多種藥物如小分子化合物、納米藥物和單克隆抗體的療效指數(shù)，用IRDye 800CW、DOTA標(biāo)記的iRGD可以靶向腫瘤顯像。另外，iRGD和其他試劑偶聯(lián)，可明顯提高腫瘤顯像敏感性，增強(qiáng)抗腫瘤藥物的療效[66-67]。
2013年，該研究中心又根據(jù)iRGD序列，重新設(shè)計(jì)了內(nèi)化NGR（internalizing-NGR，iNGR，CRNGRGPDC），其靶向腫瘤血管和滲透腫瘤組織的能力比NGR肽更加有效，另外它還可將偶聯(lián)的納米粒帶入腫瘤內(nèi)部，從而更好地發(fā)揮納米藥物的療效[68]。
4 結(jié)語
肽是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的基礎(chǔ)，對(duì)特定分子靶點(diǎn)有高度特異性；同時(shí)，組成肽鏈的氨基酸可隨意組合，易于設(shè)計(jì)針對(duì)不同靶點(diǎn)的靶向肽；此外，肽還可以進(jìn)行拼接和組裝，可作為藥物的靶向載體。這些優(yōu)點(diǎn)使得肽在腫瘤診斷和靶向治療方面有著無可比擬的優(yōu)勢(shì)。然而，肽類藥物也有一定的局限性，如半衰期相對(duì)較短、靶向性不如抗體及配體等，這些不足限制了肽類藥物的臨床應(yīng)用。但化學(xué)家也有相應(yīng)的應(yīng)對(duì)辦法，比如可以通過化學(xué)方法（如將L型氨基酸置換成D型氨基酸、引入新的官能團(tuán)、與放射性核素及細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)）來優(yōu)化它們的生物活性、酶穩(wěn)定性以及藥代動(dòng)力學(xué)等性質(zhì)，從而提高它們療效[16,69-70]。
免責(zé)聲明：本文為行業(yè)交流學(xué)習(xí)，版權(quán)歸原作者及原雜志所有，如有侵權(quán)，可聯(lián)系刪除。文章標(biāo)注有作者及文章出處，如需閱讀原文及參考文獻(xiàn)，可閱讀原雜志。
