摘要：蛋白多肽藥物具有良好的特異性和生物相容性，治療效果較好。由于口服給藥途徑的患者順應性和安全性更佳，蛋白多肽藥物的口服遞送已成為當前材料學與藥劑學領(lǐng)域的研究熱點之一。然而，口服生物大分子藥物在胃腸道的穩(wěn)定性及吸收程度卻非常受限。脂質(zhì)納米載體能通過化學修飾、疏水離子配對等多種方式有效包載親脂或親水性蛋白多肽藥物，同時經(jīng)表面修飾后的脂質(zhì)納米載體能克服口服吸收的眾多生理屏障，繼而促進藥物在混合膠束中溶解，增強淋巴攝取，因此具有良好生物相容性和體內(nèi)穩(wěn)定性。本研究綜述了脂質(zhì)納米載體對蛋白多肽藥物的包載方式及其克服生理屏障的相應機制，介紹了其提高蛋白多肽藥物口服生物利用度的重要特性和最新研究進展，并展望了其潛在應用及發(fā)展前景。
蛋白多肽藥物( protein and peptide drugs，PPDs) 具有生物活性高、特異性強、溶解性強、毒性低等優(yōu)點，通過調(diào)節(jié)生理或病理過程來治療或預防疾病，隨著生物技術(shù)的迅速發(fā)展，在臨床疾病治療上越來越多地被開發(fā)應用。盡管非胃腸道給藥是PPDs 最常用的給藥途徑，但患者順應性往往較差。與靜脈給藥相比，口服給藥途徑在患者順應性、安全性、長期劑量和制造成本方面具有優(yōu)勢 [1]。然而，與小分子藥物相比，PPDs 的廣泛應用受到了穩(wěn)定性和吸收程度的限制。
新型口服促吸收技術(shù)的開發(fā)已成為提高 PPDs生物利用度的一種方式，目前已推出的口服多肽和蛋白質(zhì)制劑的數(shù)量正在不斷增加。2001 至 2006 年美國 Emisphere 公司進行了首個口服胰島素制劑Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，研究顯示口服制劑與安慰劑沒有顯著差異。2014 年，由以色列 Oramed 公司開發(fā)的 ORMD-0801 被美國 FDA 批準進行Ⅲ期臨床試驗。Emisphere 公司開發(fā)了一種口服吸收促進劑 N-[8-(2- 羥苯甲酰氨基 ) ] 辛酸鈉 (SNAC)，先被用于改善胰島素的口服吸收，最終被用于改善索馬魯肽的口服吸收 [2]。2019 年，由丹麥諾和諾德公司開發(fā)的全球首個口服胰高血糖素樣肽 -1(GLP-1) 受體激動藥索馬魯肽 ( 商品名 Rybelsus) 被美國 FDA 批準用于治療 2 型糖尿病。隨后在 2020 年通過引入瞬時滲透型增強劑 (transient permeability enhancer，TPE) 技術(shù)制備了奧曲肽口服腸溶膠囊( 商品名 Mycapssa)，也獲得了美國 FDA 的批準 [3]。目前針對 PPDs 的口服給藥系統(tǒng)，眾多學者還構(gòu)建了水凝膠、微球、納米粒、脂質(zhì)納米粒等多種遞送策略，以提高藥物的口服生物利用度。在過去幾十年中，納米載體技術(shù)因可增加生物膜透過性、改變藥物體內(nèi)分布、調(diào)節(jié)釋藥速度等功能而在藥品、化妝品等領(lǐng)域中展現(xiàn)出巨大潛力，口服遞送 PPDs 的納米載體逐漸成為研究熱點。近期有研究設(shè)計使用耐酸金屬 - 有機骨架納米粒來包載足夠劑量的胰島素，并在表面修飾靶蛋白，以實現(xiàn)高效的胰島素口服給藥，原理是通過受體介導的跨細胞途徑，使該納米粒能實現(xiàn)高效的腸上皮轉(zhuǎn)運，并在生理條件下控制胰島素的釋放，具有顯著的降糖作用 [4]。
對于 PPDs 的口服遞送，理想的納米載體應具備優(yōu)良的穩(wěn)定性和生物相容性、較高的載藥量等特性。20 世紀 90 年代脂質(zhì)納米載體 ( lipid nanocarriers，LN) 發(fā)展成熟，它以生物相容的脂質(zhì)材料 ( 如甘油三酯和脂肪酸 ) 為載體，將藥物溶解或包裹在脂質(zhì)核心或吸附于納米粒表面，包括固體脂質(zhì)納米粒 (solid lipid nanoparticles，SLNs)、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體 (nanostructured lipid carriers，NLCs)等，具有減少胃腸道酶解、促進小腸上皮吸收、生物相容性好等優(yōu)勢，適合生物大分子類藥物的口服給藥，并具有工業(yè)化生產(chǎn)的可能 [5—6]。本研究總結(jié)了 PPDs 胃腸道吸收的障礙機制及口服遞送策略、脂質(zhì)納米遞送載體促進 PPDs 口服吸收機制及其用于口服遞送 PPDs 的應用進展，并進一步探討其挑戰(zhàn)與機遇。
1 PPDs 口服給藥現(xiàn)狀
在胃腸道中，PPDs 一方面易受胃酸降解破壞，或改變解離狀態(tài)，導致結(jié)構(gòu)或功能改變，另一方面各種消化酶也會降解 PPDs[7]。同時，部分 PPDs 由于親水性較強 ，無法有效穿透小腸黏液層和細胞間緊密連接的上皮層 ( 系 PPDs 吸收過程的 2 道物理屏障，前者阻礙藥物向吸收膜表面擴散，后者形成了抑制藥物滲透的密封壁壘，導致膜通透性較差 [8—9])，導致 PPDs 很難被吸收 [10]
1.2 PPDs 口服遞送的一般策略
1.2.1 化學修飾PPDs 口服生物利用度往往受到藥物自身親水性、相對分子質(zhì)量及對酶和 pH 敏感等理化性質(zhì)的影響，因此常采用化學修飾策略來改變 PPDs 的相應性質(zhì) [11—12]。首先考慮通過添加非極性基團或去除極性基團來增加藥物的親脂性，以利于藥物在腸黏膜上的擴散，但 PPDs 的水溶性降低會導致與受體的親和力降低，故還需輔以聚合物材料進行優(yōu)化。其次，由于腸道細胞膜上的糖蛋白帶負電荷，陽離子藥物對腸黏膜的通透性更強 [13—14]。但多肽陽離子化可能會產(chǎn)生免疫原性及潛在毒性。最后，聚乙二醇 (PEG) 化可通過空間位阻而阻擋 PPDs 與蛋白水解酶的結(jié)合，延長其半衰期 [15]，也是增加藥物吸收的一個有效途徑，但相對分子質(zhì)量的增加也會導致顆粒增大、黏度增加及細胞親和力降低等問題。目前，脂基顆粒、多糖基顆粒等多功能顆粒系統(tǒng)能通過多重化學修飾而實現(xiàn)治療性 PPDs 的有效口服遞送 [16]。
2 LN 實現(xiàn)包載親水性 PPDs 的多重機制
為了將親水性 PPDs 整合到 LN 中，必須設(shè)法提高其親脂性，而傳統(tǒng)的化學修飾方法可提供一些思路。首先，大多數(shù)多肽都至少含有一個伯氨基、羥基或羧基官能團，可通過酯鍵或酰胺鍵與脂肪酸共價結(jié)合。此外，二硫鍵也可被用作連接臂 [22]。多肽環(huán)化也能改變多肽的理化性質(zhì)，使構(gòu)象剛性變強而形成分子內(nèi)氫鍵，親脂性隨之增加，同時親脂性的非帶電環(huán)肽可通過跨細胞途徑被動擴散穿透細胞膜 [23]。然而，這些方法需要復雜的合成和純化步驟，同時化學修飾產(chǎn)生的新活性藥物成分必須通過監(jiān)管機構(gòu)的審批，相對來說非共價結(jié)合的多肽可能是較優(yōu)選擇 [24]。
非共價結(jié)合作用包括氫鍵、疏水作用和離子相互作用等，其中較有效的方法是離子相互作用，即通過陰離子、兩性或陽離子表面活性劑中和多肽的凈電荷來增加多肽親脂性 [22]。
HIP 作為一種將帶電的親水分子與帶相反電荷的反離子通過離子相互作用結(jié)合轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷j(luò)合物的策略而得到廣泛關(guān)注。反離子至少包含一個疏水結(jié)構(gòu)域，作用過程中親水分子的電荷被疏水結(jié)構(gòu)域屏蔽，減少了在極性溶劑中的溶解度 ；而多肽至少含有一種可電離的氨基酸，通過調(diào)至等電點以上的 pH 值，使多肽產(chǎn)生負電荷，反之則產(chǎn)生正電荷。因此，HIP 可有效提高親水性多肽的親脂性并將其封裝到納米載體中 [25]。
一系列研究表明，利用 HIP 原理可增加多肽的親脂性，使其溶解在油相中�；陉庪x子表面活性劑和正電荷蛋白質(zhì)的相互作用，研究者通過 HIP 將胰島素包裹在硬脂酸固體脂質(zhì)納米粒中 [26]。為獲得較高的有效載荷，有學者研究了亮丙瑞林 (LEU)、胰島素 ( INS) 和去氨加壓素 (DES) 等陽離子多肽與陰離子表面活性劑二十二烷磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉 (SDS) 和油酸鈉的 HIP 絡(luò)合物在各種溶劑中的溶解度，證明多肽藥物的有效載荷可達到 10％以上 [27]。NAZIR 等進一步考慮了 Lipinski 五法則及氫鍵供體和受體亞結(jié)構(gòu)對膜通透性的影響，認為提高多肽親脂性的關(guān)鍵因素是降低其氫鍵潛力，因此提出了疏水氫鍵配對 (hydrophobic H-bond pairing，HHP) 法，即親水性大分子藥物通過氫鍵與非離子表面活性劑 ( 如以蔗糖為親水性頭基、脂肪酸為親脂性尾基 ) 形成親脂性復合物，從而改善膜通透性，并證明 HHP 通過引入親脂性亞結(jié)構(gòu)和消除氫鍵供受體亞結(jié)構(gòu)對改善 LEU 的親脂性和膜滲透性有較大作用 [24]。
3 LN 提高 PPDs 口服生物利用度的機制
口服 PPDs 面臨的主要障礙是胃酸和酶，會導致 PPDs 特定結(jié)構(gòu)和功能的喪失 [28]。經(jīng)過適當包衣的 LN 已被證明可避免胃酸及蛋白酶降解，同時HIP 的形成大幅增加了 PPDs 的親脂性，使其可溶解在納米載體的親脂相中。且 HIP 不受競爭性反離子的影響，而酶由于親水特性不能進入親脂相，因此治療性 PPDs 在 LN 中可受到保護、不被降解 [15]。
有研究評估了用于 NLCs 的表面活性劑對PPDs 提供酶保護的影響 [31]。首先將胰島素作為模型肽與 SDS 通過離子鍵形成復合體 ( INS-SDS)以提高親脂性 ( 胰島素的 logP 從 –1.8 升至 2.1)。然后通過溶劑擴散法制備了 3 種 NLCs[ 分別含有PEG 酯、PEG 醚和聚甘油酯 (PG 酯 ) ]，再進行體外脂解和模擬胃腸液中的蛋白質(zhì)水解研究。結(jié)果表明，含 PEG 醚的 NLCs 對胰島素復合體的保護效果最好，這是因為制品中缺乏酯基結(jié)構(gòu)，不易受胰酶、脂肪消化酶的影響。蛋白降解研究表明，INS-SDS復合分子能被胰酶完全降解，而被 NLCs 包封后與胰酶共孵育 4 h，仍有 30％～ 50％的多肽未被降解。NLCs 表面含有對降解酶不敏感的亞結(jié)構(gòu)，可為 PPDs 提供更好的胃腸道蛋白酶保護。
小腸是多肽和蛋白質(zhì)消化的主要部位，因此腸黏膜及上皮是 PPDs 口服遞送的障礙 [28]。LN 的親水性和表面電荷是影響 LN 滲透小腸上皮細胞的關(guān)鍵因素。先前研究表明，帶正電荷的 LN( 如殼聚糖修飾的 SLNs) 對黏液層具有更高的親和力和更強的黏膜黏附特性，導致納米粒的滲透效率低 ；而凈中性表面電荷可避免黏液黏附 [22]。如用 PEG 對 LN進行表面功能化使其表面呈中性和親水性，能克服疏水和靜電相互作用而通過黏液擴散 [32]。LN 在到達小腸時脂質(zhì)可被消化水解并形成次級囊泡，其脂解產(chǎn)物主要是 2- 甘油單酯和脂肪酸，然后會與內(nèi)源性膽汁鹽等相互作用，形成不同的膠束物質(zhì)，形成的膠束被轉(zhuǎn)移到未攪拌的水層和上皮，通過簡單擴散到達腸細胞的吸收表面。在膠束結(jié)構(gòu)中溶解的脂解產(chǎn)物和包裹的藥物可大幅增強分子在未攪拌水層中的傳遞，從而增強藥物吸收。在消化過程中，LN 脂解產(chǎn)物和藥物可能通過腸淋巴系統(tǒng)或門靜脈運輸和吸收。
體內(nèi)外試驗表明，PEG 修飾的 SLNs(pSLNs)可迅速穿透黏液分泌物，而無任何修飾的 SLNs則易被黏液屏障捕獲 [33]。以雄性 SD 大鼠為動物模型的多柔比星藥動學研究表明，與 SLNs 相比，pSLNs 具有更高的吸收效率和更長的血液循環(huán)時間，相對生物利用度提高 1.99 倍。LN 可通過多種方式與細胞相互作用，包括內(nèi)吞作用、跨細胞作用或與細胞膜融合等，此外還較易與滲透促進劑結(jié)合，如膽鹽和脂肪酸這些遞送系統(tǒng)甚至有可能高效地克服治療性多肽和蛋白質(zhì)的上皮屏障 [15]。
近年來，納米載藥系統(tǒng)在 PPDs 口服遞送領(lǐng)域的應用前景逐漸開闊。首先，納米載藥系統(tǒng)粒徑為10 ～ 200 nm，可將 PPDs 溶解、包裹或吸附其間以免受胃腸環(huán)境破壞 [34]。粒徑大小對口服納米系統(tǒng)在胃腸道的吸收有較大影響 ：尺寸較小的顆粒比表面積較大，而納米粒在上皮細胞表面的黏附性也隨著顆粒比表面積的增加而增加 [21]，有利于提高PPDs 的溶解度和溶出度。
其次，納米載藥系統(tǒng)和黏液之間存在多種相互作用力，影響著納米載體在黏液層的擴散速率和滯留時間。黏液層的主要成分黏蛋白主要由糖蛋白構(gòu)成 [3,35]，黏蛋白骨架由絲氨酸、脯氨酸和蘇氨酸的殘基重復序列組成，由于氨基酸的高度糖基化使其增加了很多負電荷，腸道黏液層因此帶負電 [36—37]。黏蛋白與載體的靜電作用可導致粒子聚集，從而影響納米載體滲透速率。多數(shù) PPDs 無法主動轉(zhuǎn)運，所以在納米載體表面設(shè)計一層克服黏膜吸附的電中性或電負性親水層，將有利于其滲透黏液層到達上皮細胞膜 [38]。一般來說，納米載藥系統(tǒng)的攝取途徑主要是胞飲 [39]，或 M 細胞吞噬作用。M 細胞對納米載藥系統(tǒng)的攝取和轉(zhuǎn)運明顯高于腸細胞，派爾斑中 M 細胞的攝取可使納米載體系統(tǒng)通過淋巴吸收，進而繞過首過代謝的影響 [40—41]。
脂類又稱脂質(zhì)，是脂肪及類脂的總稱，不溶于水而易溶于脂肪溶劑等非極性有機溶劑，并且是能為機體所利用的重要有機化合物 ；大致可分為單純脂類 ( 甘油三酯 )、復合脂類 ( 磷脂 )、衍生脂類 ( 脂肪酸 )。脂類具有獨特的性質(zhì)，如生物相容性良好、能增強親脂性分子的胃腸道吸收、化學結(jié)構(gòu)廣泛多樣，使之成為優(yōu)良的賦形劑。在腸道中，脂類受脂肪酶等影響，藥物從制劑中釋放出來后會與腸道中的甘油二酯等發(fā)生相互作用 [42]，之后通過吸收膽汁鹽形成穩(wěn)定膠束來實現(xiàn)增溶，混合膠束與腸細胞膜上的脂類和蛋白質(zhì)之間的相互作用，使得脂質(zhì)膜更具流動性，增強了親水性和親脂性化合物的滲透能力，有利于進一步通過淋巴循環(huán)吸收 [43—44]。同時，腸道淋巴轉(zhuǎn)運需要更多的時間，這意味著可獲得藥物持續(xù)釋放的效果 [45]。此外，脂類的其他優(yōu)勢還包括增加腸細胞膜通透性、避免腸道酶降解及減少肝臟首過代謝。
脂類可促進活性化合物的吸收，在身體吸收脂肪的同時，藥物也更易被攝取，這被認為是一種“特洛伊木馬”效應 [46]。總之，脂類被腸道中的酶降解，在脂滴或固體脂粒表面形成表面活性的單甘酯和雙甘油酯等 [32,42]，使之在膽酸鹽等內(nèi)源性物質(zhì)作用下聚集形成膠束，在此過程中，溶解在脂質(zhì)中的藥物被膠束攝取、包裹。由于脂類的組成和特性與細胞膜相似，易與腸黏膜細胞發(fā)生吸附、融合、擴散等作用，又因為 LN 的藥物包封能力穩(wěn)定，因而在加強藥物的腸細胞攝取時還能使藥物緩慢釋放從而延長作用時間 [47]。因此，LN 的保護作用加上緩控釋特性，可防止大分子藥物過早降解，并提高其胃腸道穩(wěn)定性 [26]。
SLNs 表面可被修飾成帶陰離子、陽離子或凈中性表面電荷，有研究通過跟蹤其在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運，考察了表面電荷對口服吸收的影響 [48]。試驗證明 3種類型的表面電荷修飾都能促進完整 SLNs 的口服吸收，其中凈中性表面電荷 SLNs 的吸收最快和最多，這是因為表面帶中性凈電荷與未修飾的 SLNs都具較低的脂肪分解速率和較強的黏液滲透能力( 可能是由于其親水性促進了黏液滲透 ) ；陰離子表面電荷雖能通過減緩脂解而增強口服吸收，但其與陰離子細胞膜的相互作用可引起靜電排斥 ；陽離子雖更適合粒子內(nèi)化入膜，但在胃腸道中會比中性電荷 SLN 更快地被脂肪酶分解。不同的表面電荷對脂解的影響并不符合對整體口服吸收的影響，可能原因是帶電粒子會被阻止進入體循環(huán)。這種促進口服吸收的效應當歸因于表面親水性的增強，而非表面電荷。事實上，完整顆粒的口服吸收是基于幾個因素的相互作用，在增強完整 SLN 的口服吸收方面，親水性或許比表面電荷更重要。通過表面修飾還可控制 PPDs 釋放的位置和速率，有助于避免發(fā)生不良反應 [12,49]。
4 PPDs 口服脂質(zhì)納米載體的主要類型及其應用
SLNs 是 20 世紀 90 年代初發(fā)展起來的第一代脂質(zhì)納米顆粒，是由固體脂質(zhì)、藥物和表面活性劑按一定比例組成的納米膠體載體 (10 ～ 1 000 nm)[51]。固體骨架提供了高抗聚結(jié)穩(wěn)定性的可能性，降低了藥物分子的流動性，同時能保護它們免受化學降解。SLNs 結(jié)合了聚合物納米粒和脂質(zhì)體的優(yōu)點，同時減少了穩(wěn)定性及毒性相關(guān)問題，還可有效控制藥物釋放速率 [52]。脂質(zhì)納米制劑中的脂質(zhì)還可能會影響它們通過腸上皮細胞吸收的途徑 [38]。此外，PALIWAL 等制備了甲氨蝶呤 SLNs，并評價了脂類對制劑特性的影響，觀察到不同鏈長的脂質(zhì)可為藥物分子提供的鏈間插入位置不同，從而影響包封率 [53]。不同性質(zhì)的脂質(zhì)對復乳法制備的 SLNs 的形成、體外釋藥和體內(nèi)吸收存在影響 [54] ：如脂質(zhì)溶液的黏度可影響超聲能量的傳遞，從而形成復乳液；脂類和溶劑之間的疏水性差異對初乳、復乳的形成和最終的揮發(fā)過程也有顯著影響。
雖然 SLNs 對 PPDs 具有較強的穩(wěn)定作用，但也很難突破腸道細胞黏液層的阻礙，需要經(jīng)過適當?shù)谋砻嫘揎棽拍馨l(fā)揮作用。殼聚糖是一種天然的陽離子多糖，因具有良好的生物相容性和生物降解性、低毒性、抗菌性、黏附性和增強吸收的特性而被用于藥物傳遞系統(tǒng)的開發(fā)。經(jīng)殼聚糖包被的脂質(zhì)納米粒與人結(jié)腸腺癌細胞 (CaCo-2 細胞 ) 培養(yǎng)模型的相互作用研究表明，改善 PPDs 口服吸收的原因很可能是該系統(tǒng)與腸黏膜發(fā)生了良好的黏附作用并增強了滲透性 [56]。FONTE 等采用 w/o/w 型復乳法制備了帶負電荷的 SLNs，然后與帶正電荷的低分子殼聚糖發(fā)生靜電相互作用，得到殼聚糖包被的SLNs[57]。大鼠口服殼聚糖包被與未包被的 SLNs 后，可觀察到前者降糖效果明顯改善，同時可見定位于腸壁及內(nèi)化到腸細胞內(nèi)的熒光標記胰島素，從而證明了該納米載體促進胰島素腸道吸收的有效性，以及包被殼聚糖的 SLNs 能增強腸道對胰島素的攝取。此外，殼聚糖涂層似乎能進一步增強胰島素負載SLNs 的腸道吸收特性，這可能有助于開發(fā)一種優(yōu)化的口服胰島素配方 [58]。
進一步研究表明，殼聚糖包被的 SLNs 具有“隱形”特性，可逃避巨噬細胞的吞噬。SARMENTO等以 Witepsol( 半合成椰油酯 / 棕櫚油酯 ) 為脂核，泊洛沙姆或 Tween 為表面活性劑制備了平均粒徑為200～400 nm的SLNs。巨噬細胞攝取試驗結(jié)果表明，相對于未修飾 SLNs 表現(xiàn)出的內(nèi)化現(xiàn)象，殼聚糖包裹的 SLNs 未見被內(nèi)化，這些結(jié)果為延長脂質(zhì)納米粒的血液循環(huán)時間提供了新的研究思路 [13]。
因此，盡管 SLNs 和 NLCs 都可作為 PPDs 的有效載體，但穩(wěn)定性更好、釋藥行為更佳的 NLCs 可能是比 SLNs 更好的選擇 [62]。DUMONT 等開發(fā)了一種高壓均質(zhì)技術(shù)將 2 種親水性模型多肽 ( 去氨加壓素和亮丙瑞林 ) 包裹在用于口服的 NLCs 中，2種模型肽通過與二十二碳磺酸鈉的 HIP 作用形成復合物而增加其親脂性，結(jié)果證明所制備的多肽復合物能被成功包埋在 NLCs 中，且貯存穩(wěn)定性良好 [63]。
LC 作為胰島素及其類似物口服給藥載體的體內(nèi)外研究得到不斷推進。MUNTONI 等采用脂肪酸凝聚法制備了 SLNs 和 NLCs，胰島素和胰島素類似物甘精胰島素通過疏水離子配對作用被包裹在脂質(zhì)基質(zhì)中 [26]。其中，負載甘精胰島素的 NLCs 在體外和體內(nèi)腸道表現(xiàn)出最佳的攝取效果，體內(nèi)藥動學研究中觀察到血糖下降，這表明 NLCs 可一定程度上促進多肽類藥物的口服吸收。此后又將甘精胰島素 NLCs 轉(zhuǎn)化為固體口服劑型，分別給予健康大鼠和糖尿病模型大鼠。隨后測定了甘精胰島素的攝取情況和葡萄糖反應性，觀察到 NLCs 的混懸液和固體制劑對健康大鼠都有相應的降血糖作用，但只有膠囊劑對糖尿病大鼠有效，證明由 NLCs 轉(zhuǎn)化成的固體制劑具有口服降糖劑的應用潛力，尤其是膠囊劑 [64]。此外，推測了膠囊劑對糖尿病大鼠有效的原因 ：試驗中所用的鏈脲佐菌素 (STZ) 誘導的糖尿病大鼠腸道黏膜發(fā)生改變，這種差異導致了甘精胰島素的吸收差異，同時膠囊的體積較大，胃排空減慢，有助于甘精胰島素在胃和十二指腸段的吸收。SHRESTHA 等評估了 NLCs 作為 GLP-1 類似物、艾塞那肽和利拉魯肽的口服載體的潛力 [65]。結(jié)果顯示，NLCs 展現(xiàn)出對多肽的高包封率，其中利拉魯肽結(jié)構(gòu)上存在一條脂肪酸鏈，親脂性更強，有助于其固定在脂質(zhì)基質(zhì)上，因此包封率 (95.4％ )略高于艾塞那肽 (87.5％ )。與游離藥物溶液相比，NLCs 還能增強艾塞那肽在 CaCo-2 腸道單層中的滲透性，然而在正常小鼠中沒有觀察到明顯的降血糖效果。NLCs 的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢或許局限于腸道細胞的黏液層，需要利用改性劑或其他生物材料進一步優(yōu)化。
5 結(jié)論與展望
蛋白多肽等生物大分子對靶點的選擇性強、活性高、療效顯著，能在糖尿病、腫瘤等疾病治療中發(fā)揮重要作用。然而，大多數(shù)生物大分子藥物口服后被消化酶降解，且親水性強、難以透膜，導致口服生物利用度低。雖然對 PPDs 進行化學修飾和加入改性劑可提高穩(wěn)定性、增加膜通透性、促進小腸吸收，但也可能增強胃腸道毒性。黏膜黏附系統(tǒng)能延長 PPDs 在胃腸道的滯留時間，提高生物利用度，但卻不能提高藥物的口服滲透性，也不能避免小腸黏膜的清除作用。而脂質(zhì)納米遞送載體 (SLNs和 NLCs 等 ) 具有其他方法無法比擬的優(yōu)勢，擁有良好的穩(wěn)定性和生物相容性，可保護包載藥物不受酶降解和 pH 條件的影響，利用黏附特性將納米粒滲透至上皮細胞膜上，利用淋巴吸收途徑有助于藥物避免首過代謝，更重要的是已被成功地應用于PPDs 口服給藥，如胰島素和降鈣素。
值得一提的是，SLNs 和 NLCs 對親水性藥物的載藥量有限，研究發(fā)現(xiàn)可通過共價鍵或非共價鍵形式將 PPDs 與脂類化合物偶聯(lián)，轉(zhuǎn)化為更親油、不溶于水的分子，以創(chuàng)造負載效率高的脂質(zhì)納米遞送系統(tǒng) [34]。同時脂質(zhì)納米粒表面還可修飾細胞穿透肽或親水性聚合物等，發(fā)揮二者在口服給藥方面的協(xié)同優(yōu)勢，為 PPDs 口服遞送提供潛在策略。SLNs、NLCs 技術(shù)已在全球化妝品和藥妝產(chǎn)品市場中得到應用，但到目前為止，用于 PPDs 治療用途的 SLNs 制劑還處于臨床試驗階段，NLCs 制劑也只處于實驗室開發(fā)階段。為充分發(fā)掘脂質(zhì)納米遞送載體作為 PPDs 口服系統(tǒng)的潛力，需要加快臨床前和臨床上的驗證研究，同時建立準確的體內(nèi)外相關(guān)性模型也對促進其臨床轉(zhuǎn)化具有重要意義 [66]。此外，深入了解脂質(zhì)納米遞送載體的體內(nèi)吸收機制及分布將有助于設(shè)計更有效的遞送系統(tǒng)，相信隨著蛋白質(zhì)化學、脂質(zhì)納米制劑和藥物遞送的技術(shù)迅速發(fā)展，基于脂質(zhì)的納米載體將進一步塑造 PPDs 口服遞送的新格局。
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