摘 要 綜述了多肽定量構(gòu)效關(guān)系和計(jì)算機(jī)輔助多肽分子設(shè)計(jì)方法的最新進(jìn)展 ,重點(diǎn)介紹了多肽定量構(gòu)效關(guān)系研究中的化學(xué)結(jié)構(gòu)定量描述符和建立數(shù)學(xué)模型的統(tǒng)計(jì)方法 ,并對(duì)模擬肽學(xué)和虛擬組合多肽庫在多肽分子設(shè)計(jì)中的應(yīng)用進(jìn)行了簡(jiǎn)要的論述。
多肽是維持生命過程中必不可少的物質(zhì) ,由于它們具有高活性、高選擇性以及副作用小等特點(diǎn) ,現(xiàn)已逐漸成為藥物研究的熱點(diǎn)之一。對(duì)肽類藥物的研究開發(fā)及先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) ,至今仍是一件耗資巨大但效率很低的工作。造成這種狀況的一個(gè)主要原因就是缺乏深入的理論指導(dǎo)和先進(jìn)的分子設(shè)計(jì)方法 ,因此迫切需要新的理論方法和多肽分子設(shè)計(jì)技術(shù)的出現(xiàn)。近年來 ,以各種理論計(jì)算方法和分子模擬技術(shù)為基礎(chǔ)的計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì) ,在各種肽類化合物的研究開發(fā)中得到了廣泛的應(yīng)用。利用計(jì)算機(jī)分子圖形學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)和量子化學(xué)等進(jìn)行構(gòu)象分析 ,尋找多肽及類似物的藥效團(tuán) ,進(jìn)行二維和三維的定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR) 研究 ,及應(yīng)用各種分子設(shè)計(jì)方法 ,設(shè)計(jì)有較高活性的肽類和非肽模擬物 ,已成為國際上十分活躍的研究領(lǐng)域。
一、多肽的定量構(gòu)效關(guān)系研究
在多肽類似物的研究和開發(fā)中 ,定量構(gòu)效關(guān)系是一個(gè)重要的理論計(jì)算方法和常用手段。所謂多肽的QSAR ,就是用數(shù)學(xué)模式來表達(dá)多肽類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息與特定的生物活性強(qiáng)度間的相互關(guān)系。多肽的 QSAR 研究方法同其它藥物的 QSAR 研究方法一樣 ,基本上可分為以下 5 個(gè)步驟[1 ]: (1) 選擇和設(shè)計(jì)一系列多肽類似物 ; (2) 類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的定量描述 ; (3) 合成設(shè)計(jì)化合物并進(jìn)行生物活性的測(cè)定 ; (4) 建立數(shù)學(xué)模型 ,確定化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的函數(shù)關(guān)系 ; (5) 新類似物的活性預(yù)測(cè)以及新的高活性類似物的設(shè)計(jì)。近年來 ,多肽的 QSAR 研究主要集中在如下兩個(gè)方面 :多肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)定量描述符的研究和建立 QSAR 數(shù)學(xué)模型的統(tǒng)計(jì)方法。
在多肽的定量構(gòu)效關(guān)系研究中 ,因?yàn)殡牡膹?fù)雜性和高柔性 ,使其以整個(gè)多肽分子為基礎(chǔ)的參數(shù)很難確定。因此在多肽的各種 QSAR 模型中 ,普遍采用氨基酸的結(jié)構(gòu)描述參數(shù)去定量描述多肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)和氨基酸殘基 ,這是多肽 QSAR 分析中的一個(gè)關(guān)鍵問題。其基本思路是以多肽的最基本的結(jié)構(gòu)信息———氨基酸序列為基礎(chǔ) ,對(duì)一系列多肽類似物中變化的氨基酸殘基進(jìn)行定量描述 ,并把氨基酸序列轉(zhuǎn)換成結(jié)構(gòu)描述符矩陣的一個(gè)向量。
最初應(yīng)用此方法的是 Kidera 等人[2 ],他們對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的描述氨基酸性質(zhì)的 188 個(gè)參數(shù)進(jìn)行主成分分析 ,得出 10 個(gè)正交因子 ,對(duì)天然氨基酸的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了定量描述。隨后 ,Hellerg 等人[1 ]提出了 20 個(gè)天然氨基酸的描述符 Z2scales ,兩年后 ,他們又提出了擴(kuò)展的 Z2scales[3 ],成功地實(shí)現(xiàn)了對(duì) 35 個(gè)非天然氨基酸的定量描述。此外 ,Cocchi 等人[4 ] 用主成分分析法對(duì)用理論計(jì)算得到的內(nèi)部能量進(jìn)行分析 ,也獲得了類似的結(jié)果 ,得到氨基酸結(jié)構(gòu)描述符 t2scales。隨后不久 ,Collantes 等人[5 ] 計(jì)算出了 2 個(gè) 3D 氨基酸側(cè)鏈描述符 ISA (isotropic surface area) 、ECI(electroniccharge index) ;Zaliani 等人[6 ]提出的天然氨基酸的 3D結(jié)構(gòu)描述符 MS2WHIM scores ,它們均來自于天然和非天然氨基酸的優(yōu)化的三維結(jié)構(gòu)。最近 ,又出現(xiàn)一種通過理論計(jì)算得出的疏水參數(shù) SFED(solvation freeenergy density) 模型作為氨基酸的結(jié)構(gòu)描述參數(shù) ,來定量描述多肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)[7 ] 。在多肽的 QSAR 研究中 ,應(yīng)用較多的氨基酸結(jié)構(gòu)描述符為 Z2scales、ISA2ECI 和 MS2WHIM scores。
對(duì)一系列多肽類化合物 ,每個(gè)變化的氨基酸殘基分別用 3 個(gè) Z 值進(jìn)行定量描述 ,從而實(shí)現(xiàn)氨基酸殘基的多位置多變量的定量結(jié)構(gòu)描述。但是 , Z2scales 氨基酸結(jié)構(gòu)描述符并沒有明確考慮到多肽類似物的構(gòu)象信息 ,因此用 Z2scales 描述符來建立多肽的 QSAR 模型時(shí) ,多肽類似物應(yīng)是如下三種情況之一 : (1) 在多肽類似物中構(gòu)象變化不是很大 ; (2)在用 Z2scales 進(jìn)行定量結(jié)構(gòu)描述時(shí) ,已包含了一部分多肽分子的構(gòu)象信息 ; (3) 建立 QSAR 模型的多肽類似物都采用了低能構(gòu)象。
Collantes 等人[5 ]應(yīng)用分子模擬軟件搭建氨基酸的初始結(jié)構(gòu) ,而后進(jìn)行構(gòu)象分析、能量?jī)?yōu)化和量子化學(xué)計(jì)算等得出氨基酸的 ISA、ECI 值 ,20 種天然氨基酸的 ISA、ECI 值見表 1。ISA 近似地表示側(cè)鏈基團(tuán)的疏水性 ,從表 1 中的 ISA 值可見 ,它又與氨基酸分子的體積有關(guān)。ECI 表示的是氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)的極性 ,即氨基酸側(cè)鏈每個(gè)原子 i 的電荷數(shù) q 的絕對(duì)值之和 ,ECI =Σ| qi| ,ECI 值能顯示出側(cè)鏈和受體之間的偶極作用。在一系列多肽類似物中 ,每一個(gè)氨基酸的結(jié)構(gòu)信息都能根據(jù)氨基酸的序列用 ISA 和 ECI值進(jìn)行定量描述。
氨基酸結(jié)構(gòu)描述符 ISA2ECI 的優(yōu)點(diǎn)是描述符個(gè)數(shù)少、來源簡(jiǎn)單 ,且它們的計(jì)算值均是來自氨基酸的三維結(jié)構(gòu) ,這樣易于對(duì)多肽的 QSAR 模型進(jìn)行解釋分析。ISA2ECI 與 Z2scales 結(jié)構(gòu)描述符相比 ,有更大的自由度 ,更易于擴(kuò)展到非天然的氨基酸和肽的擬似物。如 Elizabeth 等人已成功地應(yīng)用 ISA2ECI 描述符 ,對(duì)含有非天然氨基酸的多肽催產(chǎn)素拮抗劑進(jìn)行了 QSAR 的分析。
Zaliani 等人[6 ] 在計(jì)算機(jī)上模建 20 種天然氨基酸分子 ,并進(jìn)行能量?jī)?yōu)化和量化計(jì)算等 ,得出各分子的 AM1 電荷和 Connolly 表面的分子靜電勢(shì) ,計(jì)算出36 個(gè)氨基酸結(jié)構(gòu)描述參數(shù)。再對(duì) 20 種天然氨基酸形成的 20 行、36 列的 MS2WHIS 描述符矩陣進(jìn)行主成分分析 ,從中提取出前 3 個(gè)主要成分 ,得到了 MS2WHIM scores 氨基酸結(jié)構(gòu)描述符(見表 1) 。第一個(gè)指數(shù)與靜電勢(shì)有關(guān) ,能體現(xiàn)出氨基酸殘基電荷的正負(fù)性和側(cè)鏈的芳香族P脂肪族的結(jié)構(gòu)信息 ;第二個(gè)指數(shù)受負(fù)靜電勢(shì)的影響 ,并能把酸性氨基酸 Asp 和 Glu同其它氨基酸區(qū)分開 ;第三個(gè)指數(shù)多數(shù)是負(fù)值 ,但Arg 和 Lys 為正值 ,主要是和它們的正電性和線性的側(cè)鏈有關(guān)。
近來 ,在多肽的 QSAR 分析中 ,也出現(xiàn)了不用氨基酸殘基描述符來定量描述多肽化學(xué)結(jié)構(gòu)的例子。如MHDV[11 ] (molecular holographic distance vector) 描述符 ,它只依靠 2D 拓?fù)渚嚯x矩陣和分子中的非氫原子類型 ,不需要相關(guān)的 3D 結(jié)構(gòu)信息、物化性質(zhì)和分子重疊 ,使用起來簡(jiǎn)單快速。但是由于缺乏一些非氫原子的原子類型 ,計(jì)算的 MHDV 描述符最多只能有 91 個(gè) ,因此目前只能成功地進(jìn)行二肽的 QSAR 的分析研究。
隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)水平的提高和計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)在藥物分子設(shè)計(jì)中的應(yīng)用 ,多肽的結(jié)構(gòu)定量描述符也越來越多樣化。如以上描述的由實(shí)驗(yàn)測(cè)定的氨基酸結(jié)構(gòu)描述符 Z2scales ,及通過理論計(jì)算的指數(shù)ISA2ECI、MS2WHIM 和 MHDV , 還有其他的參數(shù)如MEDV[12 ] (molecular electronegativity2distance vector) 和指示 變 量 I[13 ], 及 多 肽 的 兩 面 角 Ψ、Φ、χ1 χ2χ3[14 ,15 ]等都已成功地定量描述了多肽類似物的結(jié)構(gòu)。但是 ,由于多肽分子的復(fù)雜性及較大的柔性 ,怎樣進(jìn)一步校正這些參數(shù)使它們更適應(yīng)多肽分子的特點(diǎn) ,以及怎樣準(zhǔn)確全面地定量描述多肽的三維結(jié)構(gòu)信息和其它含非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸的多肽類似物 ,仍是一個(gè)任重道遠(yuǎn)的過程。
在定量構(gòu)效關(guān)系模型中 ,常用線性回歸、偏最小二乘法 (PLS) 、遺傳算法 ( GA) 和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN) 等統(tǒng)計(jì)方法 ,建立化合物的定量結(jié)構(gòu)參數(shù)與生物活性之間的函數(shù)關(guān)系。通常線性回歸數(shù)據(jù)分析法要求樣品的數(shù)目至少 3 倍于變量的數(shù)目 ,結(jié)果才相對(duì)可靠 ,因此它不適合多肽類似物的化合物數(shù)目少、定量結(jié)構(gòu)描述參數(shù)多的特點(diǎn)。目前 ,常用 PLS、GA 和 ANN 統(tǒng)計(jì)方法建立多肽的 QSAR 模型。
PLS 是在主成分分析的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種統(tǒng)計(jì)方法。它與主成分分析的不同在于 ,主成分分析僅僅考慮了自變量的相互作用 ,而 PLS 在考慮自變量的同時(shí)也考慮了因變量的作用 ,通過折衷各自空間內(nèi)的因子 ,使模型較好地同時(shí)描述自變量和因變量。因此它能很好地克服當(dāng)多肽的結(jié)構(gòu)描述參數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過化合物的數(shù)目時(shí) ,一般多元線性回歸統(tǒng)計(jì)方法不能使用的缺陷。但是當(dāng)結(jié)構(gòu)描述符的信息比較分散時(shí) ,用 PLS 統(tǒng)計(jì)方法將可能產(chǎn)生權(quán)重分散的問題 ,即在線性組合過程中 ,很容易將那些原始參數(shù)中占很少比例 ,但它們的累計(jì)信息對(duì)建立 QSAR 模型卻很重要的一些參數(shù)忽略掉 ,以至于在以后分析QSAR 模型和分子設(shè)計(jì)中沒有考慮到這些重要信息。
近年來 ,人們把遺傳算法用于數(shù)據(jù)分析[16 —21 ],發(fā)現(xiàn)它在定量構(gòu)效關(guān)系研究中是一種很有潛力的計(jì)算工具 ,尤其在尋找最佳構(gòu)效關(guān)系模型時(shí)[21 ] 。遺傳算法是一類借鑒生物界自然選擇和遺傳機(jī)制 ,高度并行、隨機(jī)、自適應(yīng)的搜尋算法 ,于 20 世紀(jì) 60 年代由 Holland[22 ]創(chuàng)建。應(yīng)用遺傳算法建立多肽的 QSAR模型的優(yōu)點(diǎn)是 : (1) 它能建立多個(gè) QSAR 模型 ,且每個(gè)模型均能在不同側(cè)面反映結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系 ;(2) 在多數(shù)情況下 ,共線性的參數(shù)不能同時(shí)出現(xiàn)在一個(gè)模型中 ,因此它還能有效地避免權(quán)重分散的問題 ,而且進(jìn)一步使得所建立的 QSAR 模型易于解釋分析 ; (3) 遺傳算法可以采用線性多項(xiàng)式、高次多項(xiàng)式和其他非線性函數(shù)等形式建立 QSAR 模型 ,因此使得多肽的 QSAR 方程更加靈活多樣。目前 ,遺傳算法越來越廣泛地應(yīng)用到各種化合物的 QSAR 分析中。遺傳算法雖然比較簡(jiǎn)單 ,但很靈活 ,在不同的應(yīng)用中可以存在不同的實(shí)現(xiàn)方法。為了發(fā)揚(yáng)遺傳算法的優(yōu)點(diǎn) ,避免它的缺點(diǎn) ,遺傳算法還常和其它統(tǒng)計(jì)方法如 GA2PLS[23 —25 ] 、GARGS[26 ]等結(jié)合去解決問題。
人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是對(duì)生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的模擬和抽象 ,是一種由大量基本信息處理單元通過復(fù)雜的連接而成的非線性動(dòng)力學(xué)系統(tǒng) ,具有并行性、容錯(cuò)性、非線性和自學(xué)習(xí)性等特點(diǎn)。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一種新的統(tǒng)計(jì)分析方法 ,現(xiàn)已被廣泛地應(yīng)用于 QSAR 的研究中[27 —32 ] 。為了加強(qiáng)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計(jì)分析功能 ,最近又出現(xiàn)了一些新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)計(jì)方法 ,如模糊人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[33 ] 、概然論神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(probabilisticneural networks ,PNN) 和無顯著衰變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (gener2alized regression neural networks ,GRNN)[34 ]等。它們不但具有強(qiáng)大的學(xué)習(xí)功能 ,而且能夠?yàn)?QSAR 模型提供易于解釋的規(guī)則。從人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法強(qiáng)大的應(yīng)用潛力中可以看出 ,它是多肽的 QSAR 研究中很有前途的統(tǒng)計(jì)方法 ,還有待我們進(jìn)一步去發(fā)掘、探索。
二、計(jì)算機(jī)輔助多肽藥物分子設(shè)計(jì)方法
近 20 年來 ,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了許多天然存在的內(nèi)源性的生物活性肽 ,這些生物活性肽和受體分子的相互作用控制著特定的生理學(xué)事件 ,使得生物活性肽有可能作為治療藥物 ,且顯示出了很大的優(yōu)勢(shì)。但肽類化合物本身作為藥物有許多缺點(diǎn) ,如不穩(wěn)定性、生物利用度低、不易得到等。為了克服上述種種不利的因素 ,對(duì)多肽從結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改造或結(jié)構(gòu)替換 ,這樣就形成了模擬肽學(xué)[35 ,36 ] 。模擬肽學(xué)已成為多肽藥物分子設(shè)計(jì)的主要途徑。目前 ,隨著計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)及組合化學(xué)的發(fā)展 ,虛擬組合化學(xué)庫在多肽類似物的分子設(shè)計(jì)中也得到了蓬勃的發(fā)展。以下就簡(jiǎn)要的介紹模擬肽學(xué)和虛擬組合多肽庫在多肽分子設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。
1. 分子設(shè)計(jì)中的模擬肽學(xué)
模擬肽學(xué)就是通過多種途徑對(duì)肽從結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改造或結(jié)構(gòu)替換。目前改變肽結(jié)構(gòu)的基本方法主要有兩大類 :一類是在原有肽骨架 (主鏈) 基礎(chǔ)上進(jìn)行改造 ,主要的途徑有環(huán)肽的分子設(shè)計(jì)方法及受約束的氨基酸替換的方法 ;另一類是非肽結(jié)構(gòu)模擬。用這兩類結(jié)構(gòu)改造的分子都避免了母體肽分子的高柔性 ,且分子構(gòu)象采取所需的構(gòu)象 ,這樣設(shè)計(jì)出來的藥物候選物可以把代謝穩(wěn)定性和口服生物有效性結(jié)合起來。
受約束(或化學(xué)修飾) 氨基酸替換的方法是 ,在原有肽骨架的基礎(chǔ)上 ,把約束氨基酸引入生物活性肽的氨基酸序列 ,限制兩面角 Φ、Ψ 和ω的旋轉(zhuǎn) ,形成局部的約束 ,并約束由共價(jià)或非共價(jià)立體相互作用所決定的側(cè)鏈構(gòu)象 ,進(jìn)而改變生物活性肽的穩(wěn)定性和活性。這些約束氨基酸可作為構(gòu)象探針 ,用來探求和解釋是何種局部構(gòu)象決定一種特定肽的生物活性。經(jīng)典的構(gòu)象探針是丙氨酸 ,用丙氨酸來逐個(gè)替換肽鏈中的每個(gè)氨基酸 ,在盡可能保持構(gòu)象不變的情況下 ,決定每個(gè)氨基酸對(duì)活性的影響。在其他氨基酸模型中 ,D 型氨基酸是最常用的殘基 ,而且常常起關(guān)鍵作用 ,如在肽鏈的酶解點(diǎn)引入 D 型氨基酸 ,可以提高肽鏈的抗酶解能力和活性。近年來 ,關(guān)于約 束 氨 基 酸 的 例 子 很 多 , 如 α2甲 基 化 氨 基酸[38 ,39 ] 、Nα2Cα 環(huán)化氨基酸[40 ,41 ] 和 α2烷基環(huán)烷羧酸[42 ,43 ]等�？梢� ,用天然的或非天然的氨基酸進(jìn)行取代分子設(shè)計(jì) ,對(duì)側(cè)鏈進(jìn)行優(yōu)化 ,可以提高化合物的活性及其與受體的選擇性 ,進(jìn)而設(shè)計(jì)出高活性的化合物。
非肽結(jié)構(gòu)模擬就是替換肽骨架 ,同時(shí)保留其藥效團(tuán)及其所需的三維排布 ,設(shè)計(jì)新的非肽小分子。進(jìn)行非肽結(jié)構(gòu)模擬的前提是確定生物活性肽的三維藥效團(tuán) ,所謂三維藥效團(tuán)就是生物活性肽與受體結(jié)合(或作用) 時(shí) ,起重要作用的原子或基團(tuán)的空間距離限制及它們的空間三維結(jié)構(gòu)排布。一個(gè)成功的三維藥效團(tuán)模型 ,包含了藥物與受體結(jié)合部位的一些結(jié)構(gòu)信息 ,此信息可用來指導(dǎo)分子設(shè)計(jì)。因此 ,如果設(shè)計(jì)的非肽小分子符合三維藥效團(tuán)模型的要求 ,它就可能有活性。構(gòu)建生物活性肽的三維藥效團(tuán)的一般步驟為[37 ]: (1) 選擇一系列與受體親和性高的肽類似物組成一個(gè)分子集合 ,從這些分子中選出藥效基團(tuán)元素 ,在所有的肽類似物分子中 ,藥效基團(tuán)元素的數(shù)目必須相同 ,分子剛性要大 ,而且所測(cè)定的生物活性數(shù)據(jù)應(yīng)有很好的同源性 ; (2) 對(duì)多肽類似物集合中的每一個(gè)活性化合物進(jìn)行構(gòu)象分析 ,得到它們的低能構(gòu)象 ; (3) 用分子疊合方法選擇高活性肽類似物的活性構(gòu)象 ,分子疊合時(shí)用藥效基團(tuán)元素作為分子間原子疊合對(duì) ,以此建立化合物的三維藥效團(tuán)。生物活性肽的三維藥效團(tuán)模型確定后 ,保持其三維藥效團(tuán) ,通過替換肽骨架來進(jìn)行非肽小分子設(shè)計(jì)。通常設(shè)計(jì)的小分子化合物能克服肽類似物普遍存在的生物利用率低、代謝速度快、不適于口服等限制 ,可見非肽結(jié)構(gòu)模擬是鑒定和優(yōu)化潛在肽類藥物的可行的途徑之一。
在模擬肽學(xué)的分子設(shè)計(jì)中應(yīng)該注意以下幾個(gè)關(guān)鍵問題[35 ,36 ]:在第一代的模擬肽中保持一定的構(gòu)象柔性 ;保持肽側(cè)鏈的藥效團(tuán) ;用盡量多的非肽結(jié)構(gòu)置換肽骨架 ;肽類藥物的靶標(biāo)應(yīng)有現(xiàn)成的假定藥效基團(tuán)模型。
2. 虛擬組合多肽庫
近年來 ,組合化學(xué)和高通量篩選技術(shù)的迅速發(fā)展 ,對(duì)傳統(tǒng)的先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化產(chǎn)生了巨大的影響。特別是隨著計(jì)算化學(xué)與分子模擬技術(shù)的發(fā)展 ,計(jì)算機(jī)構(gòu)建虛擬樣品庫的方法已用于藥物設(shè)計(jì) ,并在先導(dǎo)化合物的研究和開發(fā)中起了重要的作用[44 —46 ] 。與此同時(shí) ,虛擬組合多肽庫也在肽類藥物的設(shè)計(jì)中得到了應(yīng)用[47 ] 。以下舉例說明虛擬組合多肽庫的構(gòu)建及應(yīng)用。
利用虛擬組合多肽庫的最終目的是為了發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 ,而且要求合成出的這些化合物能夠?yàn)橄葘?dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化提供盡可能多的構(gòu)效關(guān)系信息。也就是說在保證多肽庫體積的前提下 ,根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì)出滿足一定分子多樣性的組合多肽庫�？梢� ,隨著計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法在虛擬組合多肽庫中的應(yīng)用 ,虛擬組合多肽庫的質(zhì)量和篩選效率會(huì)得到更大地提高 ,而且虛擬組合多肽庫在多肽藥物的分子設(shè)計(jì)中 ,將會(huì)提供更多的理論依據(jù)和指導(dǎo)思想。
三、結(jié) 語
可以預(yù)見 ,隨著計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)的發(fā)展 ,多肽的定量構(gòu)效關(guān)系、模擬肽學(xué)和虛擬組合多肽庫會(huì)更多地用于指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的研究和開發(fā) ,而且多肽類藥物分子設(shè)計(jì)方法會(huì)更加完善和豐富 ,相信在不久的將來此研究領(lǐng)域會(huì)有更大的突破。
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