摘 要 腫瘤靶向納米遞藥系統(tǒng)是指利用腫瘤組織特殊的生理病理特點(diǎn)，由納米載體包載腫瘤診療藥物構(gòu)建而成的對(duì)腫瘤組織具有靶向定位功能的藥物遞送系統(tǒng)。多肽介導(dǎo)的腫瘤靶向納米遞藥系統(tǒng)是腫瘤靶向遞藥領(lǐng)域較新的一個(gè)研究方向，本文綜述了該研究方向的四個(gè)重要發(fā)展歷程，單功能靶向、雙功能靶向、腫瘤穿透和環(huán)境響應(yīng)型靶向納米遞藥系統(tǒng)。并介紹了各類遞藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)原理和典型研究案例。此外，對(duì)目前多肽介導(dǎo)的納米遞藥系統(tǒng)存在的優(yōu)勢(shì)與不足進(jìn)行了分析， 最后，針對(duì)當(dāng)前主動(dòng)靶向腫瘤遞藥系統(tǒng)存在的研究困境，提出了一種新型腫瘤靶向遞藥策略--“系統(tǒng)性靶向策略”， 隨著相關(guān)學(xué)科和多學(xué)科交叉的發(fā)展，多肽介導(dǎo)的腫瘤靶向納米遞藥系統(tǒng)將在腫瘤治療中扮演更為重要的角色。
腫瘤靶向納米遞藥系統(tǒng)是指利用腫瘤組織特殊的生理病理特點(diǎn)，由納米載體包載腫瘤診斷或治療藥物構(gòu)建而成的對(duì)腫瘤組織具有靶向定位功能的藥物遞送系統(tǒng)，臨床上常規(guī)化療藥物對(duì)腫瘤組織無靶向性，加大給藥劑量常導(dǎo)致對(duì)正常組織嚴(yán)重的毒副作用，而降低給藥劑量會(huì)引起腫瘤的復(fù)發(fā)和耐藥性，由于納米載體在提高藥物穩(wěn)定性、改善藥物體內(nèi)行為、增加對(duì)腫瘤組織靶向性等方面的優(yōu)良表現(xiàn)，已受到了研究者的廣泛關(guān)注。
腫瘤靶向按其機(jī)理可分為三類：被動(dòng)靶向、物理化學(xué)靶向和主動(dòng)靶向。被動(dòng)靶向是一種基于腫瘤組織的EPR(增強(qiáng)滲透和滯留)效應(yīng)使遞藥系統(tǒng)靶向分布于腫瘤組織的策略。物理化學(xué)靶向遞藥系統(tǒng)借助特定的物理化學(xué)方法靶向于腫瘤組織，包括磁靶向、PH敏感、溫度敏感遞藥系統(tǒng)等，主動(dòng)靶向是在被動(dòng)靶向的基礎(chǔ)上，借助腫瘤組織高表達(dá)的特異性受體的介導(dǎo)作用，增加遞藥系統(tǒng)在腫瘤組織、細(xì)胞或細(xì)胞器內(nèi)分布的策略。
主動(dòng)靶向遞藥系統(tǒng)由于可以顯著增加藥物被腫瘤細(xì)胞的攝取量，增強(qiáng)藥物抗腫瘤作用，逐漸成為近年來腫瘤靶向遞藥研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，該系統(tǒng)一般是將靶向分子直接或通過連接臂偶合到載藥納米粒子表面而構(gòu)成。與被動(dòng)靶向和物理化學(xué)靶向遞藥系統(tǒng)類似，常用的納米載體包括脂質(zhì)體、納米粒、聚合物膠束、枝狀聚合物和囊泡等；連接臂為一定分子量的親水性大分子鏈，PEG最為常用。靶向分子一般為與腫瘤組織內(nèi)特異性受體有親合性的物質(zhì)，主要包括抗體或抗體片段、多肽、小分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等。多肽介導(dǎo)的腫瘤主動(dòng)靶向納米遞藥系統(tǒng)作為近年來較新的一個(gè)研究方向，發(fā)展迅速，本文將對(duì)該方向近年來的重要進(jìn)展作一綜述。
2 多肽介導(dǎo)腫瘤靶向的生理學(xué)基礎(chǔ)
腫瘤的生理學(xué)特征是設(shè)計(jì)腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)。首先，腫瘤組織的一個(gè)重要生理學(xué)特征是對(duì)納米顆粒的EPR效應(yīng)。當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)到 2mm3后，由于現(xiàn)有的腫瘤血管無法滿足腫瘤快速生長(zhǎng)所需營(yíng)養(yǎng)，因此開 始 出 現(xiàn) 腫 瘤 血 管 和 腫 瘤 淋 巴 管 新 生 現(xiàn)象。但是腫瘤新生血管的血管壁間隙較寬且通透性較大，而腫瘤組織中心的淋巴管一般不具備正常功能，造成腫瘤組織中淋巴回流缺失，導(dǎo)致一定大小的大分子類物質(zhì)如脂質(zhì)顆粒等對(duì)腫瘤組織具有選擇性高通透性和滯留性。這種現(xiàn)象被稱為實(shí)體瘤的EPR效應(yīng)。 其次，腫瘤細(xì)胞一般會(huì)過度表達(dá)一些在正常組織低表達(dá)或不表達(dá)的受體，常見的如葉酸受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、生長(zhǎng)抑素受體、血管活性腸肽受體和膽囊收縮素受體等。另外，在腫瘤血管表面也會(huì)表達(dá)一些特異性受體，如VEGF受體，整合素、內(nèi)皮細(xì)胞選擇素等，最近在腫瘤淋巴管表面也發(fā)現(xiàn)了一些特異性受體，如P32受體。此外，由于腫瘤的供血不足，無法及時(shí)清除腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生的酸性物質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)的酸性環(huán)境，胞外PH值可達(dá)6.0。另外供血不足也會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織的局部缺氧，而這又會(huì)加劇腫瘤酸性環(huán)境的產(chǎn)生。除了上述特征!腫瘤組織還具有高間質(zhì)液壓，存在特異性酶和氧化應(yīng)激等生理特征。
多肽一般由 2-50個(gè)氨基酸組成，與蛋白質(zhì)不同，多肽由于分子量小，因此不存在高級(jí)結(jié)構(gòu)。而且多肽除了天然存在形式外，還可以進(jìn)行化學(xué)合成，數(shù)量龐大，結(jié)構(gòu)多樣，比較容易找到腫瘤受體的特異性配體多肽。配體多肽與受體結(jié)合后，與多肽連接的納米載體一般經(jīng)受體介導(dǎo)內(nèi)吞的方式進(jìn)入細(xì)胞。多肽與受體的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致局部吉布斯自由能降低，繼而局部細(xì)胞膜包裹納米粒形成封閉囊泡結(jié)構(gòu)，脫離細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，與其他囊泡融合形成內(nèi)涵體，最終與溶酶體融合，納米粒在溶酶體內(nèi)發(fā)生降解或逃離溶酶體進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。腫瘤細(xì)胞表面的受體通常分為內(nèi)化受體與非內(nèi)化受體兩類，內(nèi)化受體可介導(dǎo)配體內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞，而非內(nèi)化受體的配體則主要分布在細(xì)胞膜表面，無法進(jìn)入細(xì)胞。由于藥物只有進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)才能發(fā)揮藥效，因此內(nèi)化受體比非內(nèi)化受體更適合用作腫瘤靶向納米遞藥系統(tǒng)的介導(dǎo)受體。
3 多肽介導(dǎo)的腫瘤靶向納米遞藥系統(tǒng)
多肽介導(dǎo)的腫瘤靶向治療在近幾年內(nèi)得到了快速發(fā)展，是腫瘤內(nèi)科治療、藥劑學(xué)領(lǐng)域中最活躍的研究領(lǐng)域之一，其經(jīng)歷了單功能靶向、雙功能靶向、腫,瘤穿透、環(huán)境響應(yīng)型靶向等發(fā)展過程，詳見表1，下面進(jìn)行逐一介紹。
3.1 單功能靶向納米遞藥系統(tǒng)
單功能靶向納米遞藥系統(tǒng)是指針對(duì)腫瘤組織中單個(gè)靶點(diǎn)的遞藥系統(tǒng)。由于腫瘤組織中腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞或腫瘤淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞等表面均有區(qū)別于正常組織的特異性受體表達(dá)，將能與該受體特異性結(jié)合的靶向分子偶合到遞藥系統(tǒng)表面，遞藥系統(tǒng)注射到體內(nèi)后，首先在EPR效應(yīng)介導(dǎo)下進(jìn)入腫瘤組織，然后在受體介導(dǎo)作用下主動(dòng)與靶細(xì)胞結(jié)合，增加靶細(xì)胞的藥物攝取量，為防止網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，一般采用PEG化遞藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)的長(zhǎng)循環(huán)。例如，在人乳腺癌細(xì)胞上高表達(dá)一種血管活性腸肽受體（VIP-R）研究者使用血管活性腸肽（VIP），一種 28肽，作為乳腺癌細(xì)胞靶向分子共價(jià)修飾到脂質(zhì)體表面，并包裹放射性核素Tc99m-HMPAO，進(jìn)行乳腺癌的顯像診斷，結(jié)果顯示，無論脂質(zhì)體上是否修飾VIP，其在乳腺癌組織的分布量都顯著高于正常乳腺，證明了脂質(zhì)體對(duì)癌癥組織的被動(dòng)靶向性。更重要的是，VIP修飾的脂質(zhì)體在乳腺癌中的分布量為未修飾脂質(zhì)體的1.8倍，且前者靶向指數(shù)（乳腺癌中分布量與正常乳腺中分布量的比值）也顯著高于后者。顯示了VIP脂質(zhì)體對(duì)乳腺癌的主動(dòng)靶向性。
單功能靶向納米遞藥系統(tǒng)雖較被動(dòng)靶向治療腫瘤有了很大進(jìn)展，但其對(duì)腫瘤組織的靶向性仍不理:想，可 能 的 原 因 有：（1）納 米 遞 藥 系 統(tǒng) 首 先 要 通 過EPR效應(yīng)進(jìn)入腫瘤組織，然后才能發(fā)揮靶向分子的介導(dǎo)作用，導(dǎo)致與腫瘤細(xì)胞的接合效率不高；（2）對(duì)某些特殊部位的腫瘤，如腦部腫瘤，靶向效率低。 遞藥系統(tǒng)要進(jìn)入腦部腫瘤首先要先通過血腦屏障（BBB）或者血腦腫瘤屏障（BBTB），這大大降低了其對(duì)腦腫瘤的靶向效率。為進(jìn)一步增加納米遞藥系統(tǒng)對(duì)腫瘤組織的靶向性，研究者設(shè)計(jì)了多種雙功能靶向納米遞藥系統(tǒng)，一般采用能同時(shí)靶向兩個(gè)靶點(diǎn)的多肽分子或者采用兩個(gè)靶向不同靶點(diǎn)的多肽分子同時(shí)修飾在納米載體表面構(gòu)建而成。目前常見的雙功能靶向納米遞藥系統(tǒng)有以下三類。
大量研究表明，在腫瘤血管表面表達(dá)有一些區(qū)別于正常血管的特異性受體，通常這些受體也同時(shí)在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，如整合素、核仁蛋白等，采用其配體多肽修飾的納米遞藥系統(tǒng)具有同時(shí)靶向腫瘤血管和腫瘤細(xì)胞的功能。對(duì)腫瘤血管的靶向性可增加遞藥系統(tǒng)在腫瘤血管附近的滯留量，從而增加其進(jìn)入腫瘤組織的分布量，進(jìn)而在腫瘤細(xì)胞表 面 受 體 的 介 導(dǎo) 下 發(fā) 揮 抗 腫 瘤 細(xì) 胞 生 長(zhǎng) 作用。例如，RGD肽，一類含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp）的短肽，是整合素的一種配體多肽。Zhan等制備了RGD修飾的紫杉醇膠束用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的靶向治療，與未修飾膠束相比，其對(duì)U87神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的體外生長(zhǎng)抑制作用提高了2.5倍，在體內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織分布顯著增加，并將 荷 瘤 裸 鼠 的 生 存 周 期 從41.5天 延 長(zhǎng) 至48天。
腫瘤組織中腫瘤淋巴管的生成對(duì)腫瘤發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移起著極大促進(jìn)作用，研究表明在腫瘤淋巴管和腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)有一些共有的特異性受體，利用其配體修飾的納米遞藥系統(tǒng)具有同時(shí)殺傷腫瘤細(xì)胞和破壞腫瘤淋巴管的作用，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)并抑制腫瘤發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移。如p32受體是表達(dá)在多種腫瘤細(xì)胞和腫瘤淋巴管上的受體，LyP-1為其配體多肽。Yan等制備了LyP-1修飾的阿素脂質(zhì)體用于淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤的靶向治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其同時(shí)具有靶向腫瘤細(xì)胞和腫瘤淋巴管的功能，與未修飾脂質(zhì)體相比，其對(duì)淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤的抑制效果顯著增強(qiáng)，并顯著降低了腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移率，使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率從33.3%降低為16.7%，髂淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率從66.7%降低為0
BBB的存在可維持腦組織中微環(huán)境的穩(wěn)定，但也導(dǎo)致了100%的大分子藥物以及98%的小分子藥物難以入腦，從而使腦部疾病的藥物治療成為一大難題。納米遞藥系統(tǒng)進(jìn)入腦部腫瘤首先需要跨越BBB入腦，然后再進(jìn)入腦腫瘤。BBB靶向遞藥系統(tǒng)可增加藥物入腦量，但對(duì)腦腫瘤無主動(dòng)選擇性，而腦腫瘤細(xì)胞單功能靶向遞藥系統(tǒng)則難以跨越BBB入腦。將BBB靶向分子和腫瘤細(xì)胞靶向分子同時(shí)修飾或者將BBB和腫瘤細(xì)胞的共同靶向分子修飾到納米遞藥系統(tǒng)表面構(gòu)建的雙功能(雙級(jí))靶向遞藥系統(tǒng)可具有跨越BBB和靶向腫瘤細(xì)胞的雙重功能。增加對(duì)腦部腫瘤的靶向性。如低密度脂蛋白（LRP）是一種BBB和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞表面的共有受體，研究者將其配體多肽Angiopep-2修飾到紫杉醇納米粒表面用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的靶向治療，Angiopep-2的修飾增加了納米粒在腦部和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分布量，并使紫杉醇納米粒對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)抑制率從36.1%提高至65.6%，使荷腦瘤裸鼠的生存周期從30天延長(zhǎng)至37天。
前兩類腫瘤靶向納米遞藥系統(tǒng)大大推進(jìn)了腫瘤靶向治療的研究進(jìn)程，但是，從其靜注給藥入血到與腫瘤細(xì)胞發(fā)生接合的過程中，仍受到兩大屏障的制約——腫瘤血管屏障和腫瘤基質(zhì)屏障。腫瘤血管屏障是指由于血管壁的存在，血管壁孔徑大小不一，腫瘤內(nèi)高間質(zhì)液壓等因素導(dǎo)致的遞藥系統(tǒng)從血管跨血管壁進(jìn)入腫瘤這一過程遇到的障礙。腫瘤基質(zhì)屏障是指由于腫瘤自外周向中心逐漸增高的間質(zhì)液壓、腫瘤間質(zhì)纖維阻滯等因素導(dǎo)致的遞藥系統(tǒng)從腫瘤血管附近穿過腫瘤間質(zhì)進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部這一過程遇到的障礙。 有研究表明，這兩大屏障的存在使抗 腫 瘤 藥 在 腫 瘤 內(nèi) 最 遠(yuǎn) 僅 能 到 達(dá) 距 離 血 管40-50um(相當(dāng)于約10個(gè)細(xì)胞直徑)的位置，大部分腫瘤細(xì)胞則無法接觸到藥物。最近有研究者通過多肽篩選技術(shù)篩選出一類具有腫瘤血管穿透性和腫瘤組織穿透性的多肽，這類多肽可介導(dǎo)與其共價(jià)連接的藥物分子或納米遞藥系統(tǒng)穿透腫瘤血管壁并滲透進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，分布到整個(gè)腫瘤組織中，這類多肽被稱為"腫瘤穿透肽"。腫瘤穿透肽修飾到納米遞藥系統(tǒng)表面即可構(gòu)建成為腫瘤穿透納米遞藥系統(tǒng)。 如有報(bào)道顯示通過噬菌體展示技術(shù)篩選出的RGD衍生多肽iRGD，除了具有傳統(tǒng)RGD肽對(duì)腫瘤血管和腫瘤細(xì)胞靶向性的特點(diǎn)外，還具有穿透腫瘤血管和腫瘤組織的能力；傳統(tǒng)RGD多肽只能將遞藥系統(tǒng)靶向至腫瘤血管處，而iRGD多肽則能介導(dǎo)遞藥系統(tǒng)穿透血管并滲透進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部，后者在腫瘤部位的濃度可達(dá)前者的10倍，抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用也有顯著提高。目前腫瘤穿透納米遞藥系統(tǒng)已被成功應(yīng)用于胰腺癌、乳腺癌、和前列腺癌等腫瘤的靶向治療。
上述幾類納米遞藥系統(tǒng)通過表面修飾靶向多肽，很好地實(shí)現(xiàn)了向腫瘤組織的有效靶向遞藥，但是在腫瘤部位的藥物釋放仍存在問題。很多納米遞藥系統(tǒng)在腫瘤部位難以有效釋放藥物，或者在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋藥時(shí)間、速率或方式不當(dāng)，造成了藥物低效或者浪費(fèi)。由于腫瘤部位具有與區(qū)別于正常組織的微環(huán)境，如低PH、溫度較高、缺氧、存在特異性酶等。腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型遞藥系統(tǒng)在過去二十年里已有較大進(jìn)展，研究主要集中于PH敏感與溫度敏感型系統(tǒng)，將這些遞藥系統(tǒng)表面修飾腫瘤靶向多肽分子后，構(gòu)建成環(huán)境響應(yīng)型靶向納米遞藥系統(tǒng)，可使其同時(shí)具有腫瘤主動(dòng)靶向性能和腫瘤微環(huán)境敏感性能，改善藥物釋放行為，提高藥效。
很多納米遞藥系統(tǒng)在腫瘤組織中釋藥速率過慢，或者有些藥物在強(qiáng)酸環(huán)境中不穩(wěn)定、易失活。通過設(shè)計(jì)PH-敏感型納米遞藥系統(tǒng)，使其在弱酸性環(huán)境中變得不穩(wěn)定，從而在腫瘤細(xì)胞間液、內(nèi)涵體或者早期溶酶體中加速釋放藥物，增加藥物釋放量，并保證其在到達(dá)晚期溶酶體前將內(nèi)容物釋放到細(xì)胞中，最大限度地保持藥物活性、增強(qiáng)藥效。該類遞藥系統(tǒng)已引起研究者很大的興趣。Garg等選用在腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管表面特異性表達(dá)的整合素a5B1的靶向多肽分子PR_b修飾到PH敏感聚乙二醇化脂質(zhì)體表面，PR_b 的修飾大大增加了脂質(zhì)體被腫瘤細(xì)胞的攝取，PH敏感性能的加入又增加了其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放速率。Moura等將腫瘤穿透肽F3修飾到 PH敏感型脂質(zhì)體表面構(gòu)建了PH敏感型靶向脂質(zhì)體，其在體內(nèi)腫瘤部位蓄積量是普通脂質(zhì)體的 11 倍，使阿霉素對(duì)腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞毒性分別提高了177和 162倍，并顯著降低了腫瘤大小、血管密度和腫瘤侵襲性。
溫度敏感型遞藥系統(tǒng)是指通過溫度變化來控制藥物釋放的遞藥系統(tǒng)。大部分實(shí)體瘤都比周圍的正常組織溫度高，利用該原理設(shè)計(jì)溫度敏感型遞藥系統(tǒng)可增加遞藥系統(tǒng)在腫瘤部位的藥物釋放，再整合腫瘤主動(dòng)靶向性能，即可構(gòu)建成為溫度敏感型靶向納米遞藥系統(tǒng)。Negussie等構(gòu)建的環(huán)狀NGR多肽修飾的溫度敏感型脂質(zhì)體，可主動(dòng)識(shí)別腫瘤血管或者腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的CD13/氨肽酶N受體而 被 攝 取 進(jìn) 入 細(xì) 胞。 藥 物 體 外 釋 放 試 驗(yàn) 顯 示NGR多肽修飾的溫度敏感型脂質(zhì)體在41.3攝氏度時(shí)可快速釋放藥物（4S內(nèi)釋放超過 75%）而在37攝氏度則釋放極少。
4 多肽介導(dǎo)腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)與不足
多肽介導(dǎo)的納米遞藥系統(tǒng)仍存在以下一些不足。雖然納米遞藥系統(tǒng)經(jīng)多肽修飾后可賦予其腫瘤主動(dòng)靶向性能，但是這也增加了其被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲幾率，因此往往多肽修飾的遞藥系統(tǒng)在肝臟、脾臟的分布大于未修飾遞藥系統(tǒng)，長(zhǎng)期給藥易造成對(duì)肝脾功能的損害。腫瘤血管的孔隙率和大小隨著腫瘤類型和發(fā)病位置的不同而不同；腫瘤組織表達(dá)的特異性受體也經(jīng)常表現(xiàn)出個(gè)體差異性，甚至同一個(gè)體的不同位置、不同階段的腫瘤也存在差異，即腫瘤組織存在異質(zhì)性，這大大增加了多肽介導(dǎo)遞藥系統(tǒng)發(fā)揮藥效的不確定性。另外目前所采用的靶向多肽分子幾乎全部為L(zhǎng)型多肽，而體內(nèi)存在多種類型的多肽降解酶，因此很多靶向分子在體內(nèi)易被降解，導(dǎo)致遞藥系統(tǒng)失去靶向性能。此外，如表1所示，雖然多肽的修飾可不同程度地增加納米遞藥系統(tǒng)對(duì)腫瘤的靶向效率，但是其在腫瘤部位的絕對(duì)分布量仍很低，如VIP修飾的脂質(zhì)體在腫瘤部位的分布量?jī)H占總給藥量的0.2%，因此多肽介導(dǎo)的腫瘤靶向納米遞藥系統(tǒng)仍有待進(jìn)一步研究，以提高其靶向效率。
5 總結(jié)和展望
經(jīng)過研究人員的不懈努力，多肽介導(dǎo)的腫瘤靶向納米遞藥系統(tǒng)向著多功能、智能化的方向發(fā)展，已取得了很多研究成果，在腫瘤的靶向診斷和治療方面顯示出很大的應(yīng)用潛力。但是由于腫瘤的特殊性和復(fù)雜性，現(xiàn)有的遞藥系統(tǒng)仍無法克服體內(nèi)傳遞過程中遇到的所有屏障并高效抑制腫瘤生長(zhǎng)。
一方面，從"時(shí)間" 角度來講，遞藥系統(tǒng)從給藥到發(fā)揮藥效的整個(gè)體內(nèi)過程面臨多重屏障，包括在循環(huán)系統(tǒng)、腫瘤組織和靶細(xì)胞三個(gè)傳遞過程的屏障。如在循環(huán)系統(tǒng)中面臨網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬、酶降解等屏障，在腫瘤組織傳遞過程中面臨腫瘤血管壁、腫瘤基質(zhì)阻礙、高間質(zhì)液壓等屏障，在靶細(xì)胞傳遞過程中面臨細(xì)胞攝取、溶酶體逃逸、藥物適時(shí)釋放等屏障，目前絕大部分研究均只致力于解決其中一種或幾種屏障問題。但是，腫瘤靶向治療的最終實(shí)現(xiàn)，需要同時(shí)解決遞藥過程中所遇到的所有屏障。
另一方面，從"空間"角度來講，腫瘤細(xì)胞并不是孤立存在的，腫瘤微環(huán)境對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移有極大影響，如腫瘤干細(xì)胞、腫瘤新生血管、腫瘤新生淋巴管、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等，這些都是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的"生態(tài)學(xué)"因素。 這些因素與癌細(xì)胞相比，總體來說遺傳較穩(wěn)定，具有很少的耐藥性產(chǎn)生可能。 破壞腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展所依賴的微環(huán)境，對(duì)實(shí)現(xiàn)腫瘤的靶向治療至關(guān)重要
綜上，針對(duì)目前腫瘤靶向納米遞藥系統(tǒng)遇到的困境，我 們 提 出 一 種 新 型 腫 瘤 靶 向 遞 藥 策 略——"系統(tǒng)性靶向"策略，發(fā)展"系統(tǒng)性靶向"納米遞藥系統(tǒng)，使其具有如下功能：從"時(shí)間"角度上，能在體內(nèi)穩(wěn)定存在并克服體內(nèi)層層屏障進(jìn)入靶部位高效釋放藥物；從"空間"角度上，在靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，破壞其賴以生存的腫瘤微環(huán)境，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的"系統(tǒng)性靶向"治療。其可能的實(shí)現(xiàn)途徑有以下三種。
上述三種途徑中，第一種途徑是通過整合跨越多種遞藥屏障的功能，并包載多種藥物，制備出多功能多靶標(biāo)的一種遞藥系統(tǒng)，此遞藥系統(tǒng)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，制備繁瑣，較難實(shí)現(xiàn)，并且易造成靶向分子和藥物的浪費(fèi)；第二種途徑可針對(duì)不同靶細(xì)胞分別制備不同靶向分子和藥物的遞藥系統(tǒng)，聯(lián)合給藥，此方法可行性大大增加，但對(duì)每種遞藥系統(tǒng)進(jìn)行功能整合仍較難實(shí)現(xiàn)；第三種途徑提供的材料制備簡(jiǎn)單，功能多樣，但是其合理化設(shè)計(jì)較困難，需要科研人員的進(jìn)一步努力。"系統(tǒng)性靶向"這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)任重道遠(yuǎn)，需要腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、材料學(xué)、藥劑學(xué)等學(xué)科各領(lǐng)域科研人員的共同努力。腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制需要深入研究!發(fā)現(xiàn)特異性高的新型腫瘤標(biāo)志物，為腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供理論基礎(chǔ)；針對(duì)腫瘤靶點(diǎn)，利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)或噬菌體展示技術(shù)等篩選出主動(dòng)識(shí)別能力強(qiáng)、穩(wěn)定性好、組織滲透性強(qiáng)的靶向分子；針對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)，設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、對(duì)腫瘤環(huán)境具有高響應(yīng)性能的智能化新材料；利用新材料設(shè)計(jì)制備出多功能、智能化的腫瘤靶向遞藥系統(tǒng)；對(duì)納米遞藥系統(tǒng)與生物體之間的相互作用進(jìn)行系統(tǒng)化研究!包括納米遞藥系統(tǒng)在體內(nèi)血液，腫瘤組織和細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)力學(xué)行為，以找出納米遞藥系統(tǒng)以及生物體中影響藥效發(fā)揮的各個(gè)因素，發(fā)現(xiàn)各因素之間的相互關(guān)聯(lián)以及限制其發(fā)揮藥效的關(guān)鍵限速因素等，這些數(shù)據(jù)對(duì)“系統(tǒng)性靶向”的實(shí)現(xiàn)至關(guān)重要，可大大簡(jiǎn)化"系統(tǒng)性靶向"遞藥系統(tǒng)所必需的功能，為其設(shè)計(jì)提供科學(xué)指導(dǎo)。納米遞藥系統(tǒng)與生物體之間相互作用的研究缺乏也是目前制約腫瘤靶向納米遞藥系統(tǒng)發(fā)展的重要原因，仍需要大力開展相關(guān)的研究。相信隨著相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域和多學(xué)科交叉的發(fā)展，我們會(huì)設(shè)計(jì)制備出更為多功能、智能化的、系統(tǒng)性靶向"納米遞藥系統(tǒng)"，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的高效靶向治療。
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