摘 要 多肽由于具有良好的生物相容性和生物可降解性、生物活性以及自組裝特性， 近年來受到了廣泛的關(guān)注。將多肽自組裝特性引入到聚合物中，可賦予聚合物形成凝膠性并對凝膠網(wǎng)絡(luò)分子結(jié)構(gòu)做出一定控制，進(jìn)而使凝膠具有如環(huán)境響應(yīng)、力學(xué)可調(diào)等結(jié)構(gòu)控制性能；將特殊功能性多肽引入到化學(xué)交聯(lián)的聚合物凝膠網(wǎng)絡(luò)中，可賦予水凝膠生物功能性，如細(xì)胞黏附、酶降解、抗菌等；將多肽的凝膠網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、結(jié)構(gòu)控制作用以及功能性同時引入獲得的物理／ 化學(xué)雙重交聯(lián)凝膠不僅賦予水凝膠一定的功能性，且多肽自組裝貢獻(xiàn)的物理交聯(lián)結(jié)構(gòu)還能對化學(xué)交聯(lián)凝膠網(wǎng)絡(luò)起增強(qiáng)作用。本文綜述了基于多肽自組裝的物理交聯(lián)聚合物水凝膠、多肽功能化的化學(xué)交聯(lián)聚合物水凝膠以及基于多肽的物理／ 化學(xué)雙重交聯(lián)的聚合物水凝膠，并展望了這些水凝膠的發(fā)展前景。
水凝膠是由三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和介質(zhì)水共同組成的多元體系，其交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中含有大量的親水性基團(tuán)，當(dāng)水分子擴(kuò)散到凝膠網(wǎng)絡(luò)中時，水凝膠吸水后體積可膨脹至原來數(shù)倍。在過去幾十年里，水凝膠由于具有含水量高、結(jié)構(gòu)與細(xì)胞外基質(zhì)相似以及生物相容性良好等特點(diǎn)，其在藥物釋放［１］、組織工程［２］、細(xì)胞培養(yǎng)［３］以及生物黏合［４，５］ 等醫(yī)用領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。
自然界存在的天然氨基酸僅有 ２０ 種，一些非天然氨基酸也可實驗合成得到，它們具有不同的物化性質(zhì)：極性、酸堿性以及是否含芳香基團(tuán)。有限種類的氨基酸通過肽鍵按一定序列排列可得到大量具有不同理化性質(zhì)的多肽［６］。由于多肽鏈段上含有大量肽鍵以及不同結(jié)構(gòu)的氨基酸殘基，使其可利用彼此間的氫鍵等非共價鍵作用來實現(xiàn)分子的有效自組裝，比如卷曲螺旋結(jié)構(gòu)、β⁃折疊結(jié)構(gòu)、三股螺旋結(jié)構(gòu)以及更高級結(jié)構(gòu)。將多肽自組裝特性引入到聚合物中，使得在納米水平上有序控制其分子結(jié)構(gòu)成為可能［７，８］，同時也賦予聚合物凝膠以優(yōu)良特性，比如外界刺激響應(yīng)性、力學(xué)可調(diào)性。多肽還有其他特殊功能性：細(xì)胞黏附性、生物可降解性、抗菌性等，比如含精氨酸⁃甘氨酸⁃天冬氨酸（Ａｒｇ⁃Ｇｌｙ⁃Ａｓｐ，ＲＧＤ） 序列的多肽能改善水凝膠的細(xì)胞黏附性［９］。本文根據(jù)多肽在凝膠體系中的不同作用針對近期基于多肽結(jié)構(gòu)的各類水凝膠進(jìn)行了綜述，并對研究過程中出現(xiàn)的問題作了簡要分析。
２ 物理交聯(lián)水凝膠
水凝膠基于交聯(lián)鍵性質(zhì)不同，分為化學(xué)或物理凝膠。化學(xué)水凝膠是一種永久性凝膠， 即凝膠過程不可逆，而物理凝膠可通過非共價鍵相互作用等物理方法交聯(lián)得到，其凝膠過程具有可逆性。多肽可利用靜電作用、疏水作用、π⁃π 堆積以及氫鍵作用等自組裝成不同的二級或高級結(jié)構(gòu)，比如卷曲螺旋（ｃｏｉｌｅｄ ｃｏｉｌ）、 β⁃折疊 （ β⁃ｓｈｅｅｔ）、 三 股 螺 旋 （ ｔｒｉｐｌｅｈｅｌｉｘ），且組裝過程具有可逆性［８］。將這些可物理組裝的結(jié)構(gòu)引入到聚合物體系中，就會使聚合物形成物理凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，且多肽組裝的本質(zhì)特性還會同時賦予水凝膠以環(huán)境響應(yīng)、力學(xué)調(diào)控等多種結(jié)構(gòu)控制性能。
不管在自然界還是在實驗室中，卷曲螺旋的超二級結(jié)構(gòu)形成都是通過兩個或多個 α⁃螺旋多肽分子在水溶液以特定方式捆綁來完成的，這種捆綁特性主要 來 自 α⁃螺 旋 多 肽 分 子 的 七 肽 重 復(fù) 序 列（ａｂｃｄｅｆｇ）ｎ 結(jié)構(gòu)，其多肽分子重復(fù)序列中的 ａ、ｄ、ｅ、ｇ 位置的氨基酸殘基之間的相互作用是構(gòu)建卷曲螺旋的內(nèi)在作用力，其中位置 ａ 和 ｄ 主要由疏水的氨基酸殘基所占據(jù)，分子間主要為疏水性作用力，而卷曲螺旋結(jié)構(gòu)內(nèi)部的疏水性強(qiáng)弱主要由 ｅ 和 ｇ 位置的氨基酸殘基之間的靜電作用來調(diào)節(jié)，對 α⁃螺旋的穩(wěn)定性具有重要的作用。
早在 １９９８ 年，Ｐｅｔｋａ 等［１０］ 就利用 ＤＮＡ 重組技術(shù)設(shè)計了一種三嵌段共聚物：共聚物端頭為亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)，中間為水溶性、分子鏈無規(guī)卷曲的聚電解質(zhì)。其中亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域可形成卷曲螺旋聚集域而促使聚合物三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)形成，得到了具有外界響應(yīng)性的水凝膠。利用該設(shè)計方法，Ｘｕ 等［１１］ 也設(shè)計了一系列的三嵌段共聚物，只替換了端頭的亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)，中間鏈段仍為親水的聚電解質(zhì)區(qū)域，得到的水凝膠同樣能夠響應(yīng)外界環(huán)境的刺激，且兩端頭卷曲螺旋域的氨基酸序列對水凝膠的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)有著重要影響。還有研究者通過控制此類分子的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)來達(dá)到調(diào)節(jié)該水凝膠侵蝕率的目的，主要在于壓制了環(huán)狀分子形成［１２］。以上的體系都不含人工合成聚合物，為了將 α⁃螺旋多肽和聚合物兩者優(yōu)良性能結(jié)合在一起，有研究者將卷曲結(jié)構(gòu)引入到聚乙二醇（ＰＥＧ）分子中，發(fā)現(xiàn)卷曲螺旋的自組裝能力依然存在，且通過控制氨基酸的序列可控制此類共聚物的結(jié)構(gòu)和性能［１３ ～ １５］。以上的卷曲螺旋主要來自非人類細(xì)胞內(nèi)的多肽，為了減少此類材料用于體內(nèi)時所引起的免疫原性，Ｊｉｎｇ 等［１６］ 對來源于人纖維蛋白螺旋區(qū)的多肽序列中特定位置氨基酸殘基作了替換，并將其接枝到了 ＰＥＧ 分子的兩端，得到的三嵌段共聚物在多肽形成二聚體或四聚體作用下得到了黏彈性的物理凝膠。
透明質(zhì)酸有著廣泛的應(yīng)用，可以調(diào)節(jié)其流變學(xué)性質(zhì)來滿足各種應(yīng)用，Ｅｌｄｅｒ 等［３６］ 將 ＬＳＬＳＬＳＬＳ 多肽接枝在透明質(zhì)酸（ＨＡ）的主鏈上，形成的多級 β⁃折疊結(jié)構(gòu)在 ＨＡ 分子鏈間起到了物理交聯(lián)作用，和沒有多肽修飾的 ＨＡ 相比，β⁃折疊明顯改善了 ＨＡ 的低剪切黏度。
也有研究者將 β⁃折疊結(jié)構(gòu)引入到具有溫敏性的聚 Ｎ⁃異 丙 基 丙 烯 酰 胺 （ ＰＮＩＰＡＡｍ ） 的 體 系中［３７ ～ ３９］，Ｍｉｌｌｅｒ 課 題 組 最 開 始 將 端 頭 巰 基 化 的ＦＥＦＥＦＫＦＫ 八肽作為自由基聚合的 ＰＮＩＰＡＡｍ 的鏈轉(zhuǎn)移劑，將這種八肽接枝到了 ＰＮＩＰＡＡｍ 上，得到了具有雙溫度響應(yīng)性的水凝膠，這為合成多肽和溫敏性聚合物的新型溫敏性大分子開辟了新的途徑。純ＰＮＩＰＡＡｍ 不能形成穩(wěn)定的物理凝膠，為了避免化學(xué)交聯(lián)劑對組織的毒副作用，該課題組通過鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng) 將 不 同 含 量 的 ＰＮＩＰＡＡｍ⁃ＦＥＦＥＦＫＦＫ 引 入 到ＰＮＩＰＡＡｍ 中，調(diào)節(jié)兩者比例來改變其體系中的自組裝程度，進(jìn)而控制凝膠網(wǎng)絡(luò)中的物理交聯(lián)密度，從而得到了力學(xué)性能可調(diào)的水凝膠。此外，為了賦予沒有最低臨界溶液溫度的 ＦＥＦＥＦＫＦＫ 水凝膠以溫敏性， 該 課 題 組 又 將 ＰＮＩＰＡＡｍ⁃ＦＥＦＥＦＫＦＫ 加 入 到ＦＥＦＥＦＫＦＫ 的 體 系 中， 研 究 發(fā) 現(xiàn) ＰＮＩＰＡＡｍ 隨 著ＰＮＩＰＡＡｍ⁃ＦＥＦＥＦＫＦＫ 和 ＦＥＦＥＦＫＦＫ 自組裝被固定在納米纖維結(jié)構(gòu)上，但這并沒有影響 ＰＮＩＰＡＡｍ 的最低臨界溶液溫度，且 ＰＮＩＰＡＡｍ⁃ＦＥＦＥＦＫＦＫ 的加入明顯增加了水凝膠的剪切模量。相比于單一溫敏性凝膠，這類力學(xué)性能可調(diào)的溫敏性凝膠有著更廣闊的應(yīng)用前景。
膠原模擬多肽（ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｍｉｍｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ，ＣＭＰ）通常由 １５ ～ ４５ 個氨基酸殘基構(gòu)成，其中重復(fù)三肽（Ｇｌｙ⁃Ｘａａ⁃Ｙａａ）ｎ 的存在使其具有自發(fā)形成三股螺旋結(jié)構(gòu)的特性，其中 Ｘａａ 通常為脯氨酸（ Ｐｒｏ），Ｙａａ 通常為羥脯氨酸（Ｈｙｐ）。不同于天然的膠原，三股螺旋解鏈行為具有溫度可逆性，且其解鏈溫度可通過多肽的鏈長和氨基酸組成來改變。過去十幾年，隨著固相多肽合成技術(shù)的發(fā)展，在實驗室就可利用成熟的技術(shù)合成具有特定長度和特定序列膠原模擬多肽。一些典型膠原模擬多肽，比如（Ｇｌｙ⁃Ｐｒｏ⁃Ｈｙｐ）１０（ＰＯＧ１０ ） 和 （ Ｇｌｙ⁃Ｐｒｏ⁃Ｐｒｏ）１０ （ ＰＰＧ１０ ） 也 已 商 業(yè) 化。ＣＭＰ 的三股螺旋結(jié)構(gòu)還可自組裝成更高級的結(jié)構(gòu)，Ｂｒｏｄｓｋｙ 課題組曾經(jīng)報道過膠原模擬多肽 ＰＯＧ１０ 可組裝成枝狀的細(xì)絲結(jié)構(gòu)［４０］。
單獨(dú)的 ＣＭＰ 很難形成熱穩(wěn)定的三股螺旋結(jié)構(gòu)。為了解決這一問題，各種共價鍵結(jié)被用于穩(wěn)定 ＣＭＰ三股螺旋結(jié)構(gòu)［４１］，比如半胱氨酸結(jié)、三官能度有機(jī)物。樹枝狀高分子（ ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ） 外圍表面含有高密度基團(tuán)，使其也可作為穩(wěn)定 ＣＭＰ 三股螺旋結(jié)構(gòu)的共價鍵結(jié)。Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ 等［４２，４３］ 將樹枝狀分子作為穩(wěn)定三股螺旋結(jié)構(gòu)的共價鍵結(jié)，研究發(fā)現(xiàn)（Ｇｌｙ⁃Ｐｒｏ⁃Ｎｌｅｕ（Ｎ⁃ｉｓｏｂｕｔｙｌｇｌｙｃｉｎｅ））修飾的樹枝狀分子中形成了類膠原蛋白的三股螺旋結(jié)構(gòu)，這為進(jìn)一步利用 ＣＭＰ 自組裝性來形成樹枝狀水凝膠提供了研究基礎(chǔ)�；谌陕菪Y(jié)構(gòu)的溫度可逆性以及其自組裝性得到的水凝膠，其中多肽的長度和序列組成對最后大分子的結(jié)構(gòu)有著重要的影響。Ｋｏｊｉｍａ 等［４４］ 將（Ｇｌｙ⁃Ｐｒｏ⁃Ｐｒｏ）５ （ ＰＰＧ５ ） 接到四代聚酰胺⁃胺型樹枝狀高分子（ＰＡＭＡＭ）外圍表面得到了 ＰＰＧ５⁃ｄｅｎ，由于很大數(shù)量的三股螺旋結(jié)構(gòu)處于低穩(wěn)定狀態(tài)，使得體系不能形成足夠的物理交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，它只能在乙醇和硫酸鈉的存在下才可形成水凝膠。肽鏈長度對三股螺旋的穩(wěn)定性有著重要的影響，因此可增加肽鏈長度來提高三股螺旋結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，從而在沒有任何添加劑的情況下就可使其組裝成水凝膠。Ｓｕｅｈｉｒｏ 等［４５］將（Ｇｌｙ⁃Ｐｒｏ⁃Ｐｒｏ）１０接到四代 ＰＡＭＡＭ 的表面，得到的ＰＰＧ１０⁃ｄｅｎ 在沒有任何試劑作用下就可形成水凝膠，這得益于 ＰＰＧ１０在 ＰＡＭＡＭ 表面的團(tuán)簇效應(yīng)以及肽鏈長度的增加，但其凝膠行為類似于明膠。
上述研究都是集中于三股螺旋的溫敏性和自組裝性，而沒有研究多臂 ＰＥＧ 的臂數(shù)對形成大分子的構(gòu)象和交聯(lián)性質(zhì)的影響。Ｍａｔｓｕｓａｋｉ 等［５１］ 將 ＰＯＧ１０修飾到了多臂 ＰＥＧ 的端頭上（ｎ ａｒｍ ＰＥＧ， ｎ ＝ １，２，４，８）得到了一系列的超分子結(jié)構(gòu)，通過研究發(fā)現(xiàn) ｎａｒｍ ＰＥＧ⁃ＰＯＧ１０的流體直徑隨著 ｎ 的增多先增大后減小，其中 ４ ａｒｍ ＰＥＧ⁃ＰＯＧ１０具有最大流體直徑，且溫度對流體直徑也有一定的影響。由于三股螺旋間可通過氫鍵相互作用，他們將 ＰＯＧ１０ 修飾的多臂ＰＥＧ 作為Ⅰ型膠原的納米凝膠因子。通過研究發(fā)現(xiàn) ４ ａｒｍ ＰＥＧ⁃ＰＯＧ１０交聯(lián)的膠原凝膠具有最大的儲能模量，從而可推斷 ＰＥＧ 的臂數(shù)確實影響到了其體系中三股螺旋的密度，進(jìn)而影響了膠原水凝膠體系中的物理交聯(lián)密度。研究也發(fā)現(xiàn) ４ ａｒｍ ＰＥＧ⁃ＰＯＧ１０的濃度亦對其交聯(lián)的膠原凝膠的儲能模量有較大的影響，該凝膠的最大儲能模量可達(dá) ２.５ ｋＰａ。
以上基于 β⁃折疊結(jié)構(gòu)、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)以及三股螺旋結(jié)構(gòu)自組裝得到的水凝膠具有很多優(yōu)異的結(jié)構(gòu)控制特性，比如外界環(huán)境刺激響應(yīng)性。同時大部分該類聚合物在由溶液到凝膠轉(zhuǎn)變的過程中都需經(jīng)過一定的時間，這為手術(shù)操作提供了便利，因此未來該類凝膠可望通過調(diào)節(jié)凝膠制備參數(shù)從而通過原位注射的方式在缺損部位形成所需的任意形狀來填補(bǔ)缺損或者黏合受損的組織。然而，該類水凝膠網(wǎng)絡(luò)基本都是物理交聯(lián)所得，力學(xué)性能較差，其凝膠時間及凝膠性質(zhì)具有明顯的濃度以及保溫時間依賴性，凝膠的外界刺激響應(yīng)能力也有待進(jìn)一步提高，這些也在一定程度上阻礙了其在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用。多肽的存在使得這類物理凝膠在體內(nèi)易蛋白水解，盡管人工合成聚合物本身一定程度上能緩解多肽蛋白水解的問題，但這方面研究工作仍面臨著諸多的挑戰(zhàn)。
３ 化學(xué)交聯(lián)水凝膠
多肽自組裝主導(dǎo)了上述聚合物物理凝膠的形成，并提供了凝膠以優(yōu)良的結(jié)構(gòu)控制特性。然而一般來講物理凝膠的力學(xué)性能大多較弱，所以眾多研究將焦點(diǎn)關(guān)注到化學(xué)鍵交聯(lián)的水凝膠上。同時值得注意的是在上述物理凝膠中，某些多肽已起到了除結(jié)構(gòu)控制之外的特殊功能化作用，比如基于 β⁃折疊的特種多肽組裝形成的納米纖維可促進(jìn)羥基磷灰石礦化［３４］。因此，現(xiàn)今一些報道將多肽引入到化學(xué)交聯(lián)的凝膠網(wǎng)絡(luò)中，這里的多肽主要作用不在于其對凝膠結(jié)構(gòu)形成的貢獻(xiàn)，而是為了賦予原本的化學(xué)凝膠以生物學(xué)功能，比如細(xì)胞黏附、酶降解、抗菌性等。
不同性能的人工合成聚合物大多具有足夠的力學(xué)穩(wěn)定性、彈性、無毒以及抗降解穩(wěn)定性，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)用方面，但其和細(xì)胞之間的作用力不足，易導(dǎo)致體內(nèi)發(fā)炎、血栓形成等不良反應(yīng)。為了解決這一問題，最初主要使用黏附性的蛋白來修飾材料的表面來改善材料對細(xì)胞的黏附性，但這樣的方法存在諸多缺點(diǎn)，比如易蛋白降解、免疫原性［５２］。在后來研究中發(fā)現(xiàn)這些黏附性蛋白的細(xì)胞黏附位點(diǎn)僅由數(shù)個氨基酸組成，其中研究比較深入、應(yīng)用比較廣泛的是含 ＲＧＤ 序列多肽，由于這種三肽能與細(xì)胞表面的整聯(lián)蛋白受體結(jié)合，從而可促進(jìn)細(xì)胞在材料表面的吸附。含 ＲＧＤ 序列的多肽包括兩種，含 ＲＧＤ 序列的線性多肽和含 ＲＧＤ 序列的環(huán)形多肽，下面僅對含ＲＧＤ 的線性多肽作簡要的總結(jié).
在過去的研究中，為了改善細(xì)胞在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中的黏附、擴(kuò)散以及增殖性，含 ＲＧＤ 序列多肽已被引入到透明質(zhì)酸［５３ ，５４］、 聚乙烯醇 （ ＰＶＡ）［５５］ 以及ＰＥＧ［５６ ～ ５９］等水凝膠的體系中。引入的方法主要有兩種：一是 ＲＧＤ 隨著交聯(lián)劑引入到化學(xué)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，比如 Ｓｈｕ 等［５３］利用 ＣＣＲＧＤＳ 多肽序列中雙巰基和聚乙二醇二丙烯酸酯（ＰＥＧＤＡ）的邁克爾加成反應(yīng)，得到了分子端頭含有雙鍵，中間含有 ＲＧＤ 的ＰＥＧＤＡ⁃ＲＧＤ⁃ＰＥＧＤＡ 交聯(lián)劑，再和巰基修飾透明質(zhì)酸間的邁克爾加成反應(yīng)將 ＲＧＤ 引入到水凝膠的化學(xué)網(wǎng)絡(luò)中；二是先將 ＲＧＤ 作為支鏈部分接枝到聚合物的主鏈上，然后 ＲＧＤ 隨著聚合物的交聯(lián)被引入到化學(xué)網(wǎng)絡(luò)中，比如 Ｓｃｈｍｅｄｌｅｎ 等［５５］ 分別將雙鍵基團(tuán)和 ＲＧＤ 通過化學(xué)修飾嫁接到了 ＰＶＡ 的側(cè)鏈上，最后光交聯(lián)得到了具有細(xì)胞黏附性的水凝膠。除此之外，水凝膠三維網(wǎng)絡(luò)體系中 ＲＧＤ 對細(xì)胞的增殖以及組織的生成影響具有濃度依賴性［６０］。
支架材料降解速率是植入材料需要考慮的最重要問題之一，希望其降解速率與組織缺陷位置新組織再生的速率相匹配，如果其降解速率相對于組織再生速率過快，就失去了它對細(xì)胞生長的載體功能。反之，就會阻礙新組織的再生。而大多數(shù)可降解合成聚合物，比如聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乙交酯的降解主要是基于主鏈酯的隨機(jī)水解，這些水解過程對細(xì)胞信號以及細(xì)胞分泌的酶并不具有響應(yīng)性。為了賦予支架材料生物降解性，其中最好的方法就是利用細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解降解機(jī)制，將對酶具有響應(yīng)性的多肽序列引入到支架材料中［６２］。
最近幾年有研究者報道了將多肽的抗菌性引入到化學(xué)交聯(lián)的聚合物中，從而賦予水凝膠以抗菌性。Ｚｈｏｕ 等［７０］通過 ε⁃聚賴氨酸（ＥＰＬ）端頭氨基和甲基丙烯酸（ＭＡ）羧基間的酰胺化反應(yīng)得到了 ＥＰＬ⁃ＭＡ，然后將其和 ＰＥＧＤＡ 以及 Ｎ， Ｎ⁃二甲基丙烯酰胺三者在光交聯(lián)作用下得到了水凝膠，由于陽離子的ＥＰＬ 可吸附在生物膜的表面導(dǎo)致細(xì)胞的生理損傷，使得凝膠具有廣譜的抗菌性。Ｓｏｎｇ 等［７１］ 合成了一系列的 ｐｏｌｙ（ Ｌｙｓ）ｘ （Ａｌａ）ｙ （ ｘ ＋ ｙ ＝ １００， Ｌｙｓ：賴氨酸，Ａｌａ：丙氨酸）， 其結(jié)構(gòu)中賴氨酸殘基不僅可作為六臂聚乙二醇酰胺基琥珀酰亞胺碳酸酯 （ ６ ａｒｍＰＥＧ⁃ＡＳＧ） 的交聯(lián)劑，同時賴氨酸殘基的存在也賦予了水 凝 膠 以 抗 菌 性。進(jìn) 一 步 研 究 發(fā) 現(xiàn) ｐｏｌｙ（Ｌｙｓ）６０ （Ａｌａ）４０ 和６ ａｒｍ ＰＥＧ⁃ＡＳＧ 交聯(lián)得到的水凝膠同時具有抗菌性和細(xì)胞黏附性，使其可作為潛在的皮膚創(chuàng)傷愈合支架材料。除了聚賴氨酸外，還有研究者將其他具有抗菌性的多肽引入到聚合物中，Ｃｌｅｏｐｈａｓ 等［７２ ，７３］ 將 含 有 半 胱 氨 酸 的 抗 菌 肽（ＣＫＲＷＷＫＷＩＲＷ）、季戊四醇四⁃３⁃巰基丙酸酯以及ＰＥＧＤＡ 三者的混合液轉(zhuǎn)移到聚對苯二甲酸乙二醇酯片表面，然后通過硫醇⁃烯光聚合反應(yīng)得到了具有抗菌性能的水凝膠。
值得注意的是化學(xué)鍵交聯(lián)的水凝膠很多采用了光交聯(lián)技術(shù)，作為應(yīng)用于生物醫(yī)用領(lǐng)域的水凝膠材料，殘留單體的去除以及引發(fā)劑或光敏劑的使用是需要給予關(guān)注的問題。目前大多數(shù)體系使用的光引發(fā)劑 Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９ 被認(rèn)為是一種生物相容性較好的引發(fā)劑［５５，７０，７６，７７］，體外細(xì)胞培養(yǎng)實驗證明低劑量Ｉｒｇａｃｕｒｅ ２９５９ 引發(fā)交聯(lián)的水凝膠對哺乳動物細(xì)胞并沒有毒性［７７］。同時，也有報道利用有機(jī)溶劑萃取、離心分離沉淀的方法來去除殘留單體［３８］，以及對交聯(lián)的凝膠進(jìn)行浸泡沖洗的方法以盡可能去除殘留的小分子物質(zhì)［７８］。
４ 物理／ 化學(xué)雙重交聯(lián)水凝膠
相對于上述單一物理交聯(lián)凝膠和化學(xué)交聯(lián)凝膠，近年來出現(xiàn)了含多肽自組裝的物理／ 化學(xué)雙重交聯(lián)水凝膠。在這類的體系中，多肽不但參與了凝膠網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的控制，而且還賦予了水凝膠某些功能，如酶降解和促組織修復(fù)等。最重要的是多肽自組裝貢獻(xiàn)的物理交聯(lián)結(jié)構(gòu)還能對化學(xué)交聯(lián)凝膠網(wǎng)絡(luò)起到增強(qiáng)作用。多肽的引入確實給此類凝膠帶來了諸多優(yōu)良特性，然而這類水凝膠體系中需要注意：為充分發(fā)揮多肽的物理性能，引入的化學(xué)交聯(lián)不能過度干擾體系中的多肽自組裝。
在這類物理／ 化學(xué)復(fù)合凝膠中，基于多肽自組裝形成的物理交聯(lián)結(jié)構(gòu)不僅賦予了水凝膠特殊功能性，而且還可提高化學(xué)交聯(lián)凝膠的力學(xué)性能。但由于化學(xué)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的束縛不利于多肽的自組裝，使得相關(guān)的工作開展得還很少，考慮到這類凝膠綜合性能和功能的提升，未來預(yù)期這方面的工作會有更長遠(yuǎn)發(fā)展。
５ 結(jié)論
多肽分子由于具有許多優(yōu)良性能，比如生物相容性好、生物可降解、細(xì)胞黏附性、抗菌性以及自組裝性，使得其成為近年來的研究熱點(diǎn)。但另一方面，多肽可能的免疫原性也一直被給予高度關(guān)注，然而至今沒有確切的答案�；� Ｒｙａｎ 綜述中提出的觀點(diǎn)可以推斷［８１］，如果體系中的多肽分子量較小或在相當(dāng)短時間內(nèi)就可被生物體清除，則其潛在的免疫原性較小甚至可以忽略，相反就需要考慮其對生物體的可能免疫原性。正如本綜述所總結(jié)，基于多肽的優(yōu)良性能可得到許多性能特殊的水凝膠，在醫(yī)用領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。盡管含有多肽組分的聚合物水凝膠已有大量的研究，但我們認(rèn)為這方面還有許多亟需解決的問題，比如基于多肽自組裝的物理凝膠力學(xué)性能不好以及其對外界的刺激響應(yīng)能力不強(qiáng)、具有潛在特殊功能的多肽亟待發(fā)現(xiàn)等等。雖面臨諸多挑戰(zhàn)，也恰恰為研究者提供了更多的研究空間，比如將化學(xué)交聯(lián)引入基于多肽自組裝的物理水凝膠中，但化學(xué)交聯(lián)又不可過多干擾多肽自組裝；多肽自組裝形式和機(jī)理進(jìn)行更深入研究對于根據(jù)特殊實際需求設(shè)計水凝膠結(jié)構(gòu)具有重要指導(dǎo)意義。相信隨著研究者的不懈努力，基于多肽的聚合物水凝膠將會在生物醫(yī)用領(lǐng)域得到更長足的發(fā)展。
免責(zé)聲明：本文為行業(yè)交流學(xué)習(xí)，版權(quán)歸原作者及原雜志所有，如有侵權(quán)，可聯(lián)系刪除。文章標(biāo)注有作者及文章出處，如需閱讀原文及參考文獻(xiàn)，可閱讀原雜志。
