摘 要 抗菌肽是大多數(shù)生物體中均存在的陽離子型短肽，其構成了生物免疫系統(tǒng)的重要部分�？咕木哂袕V譜高效的抗菌性和細胞選擇性，其獨特的膜破壞殺菌機制不易引起病原體的耐藥性突變，有望成為新一代控制病原體的有效“抗生素”。但天然抗菌肽的提取成本高、產(chǎn)率低且周期長，不利于大規(guī)模生產(chǎn)推廣，所以依托化學合成方法合成抗菌肽及其模擬聚合物應運而生。該方法為抗菌肽的設計及合成提供無限可能。本文介紹了抗菌肽的來源、結構和其作用機理并對現(xiàn)有的抗菌肽合成方法進行綜述，闡述了現(xiàn)今抗菌肽及類抗菌肽的研究進展以及抗菌肽組裝體的應用，最后對抗菌肽及類抗菌肽的發(fā)展前景作了展望，為開發(fā)高效、低毒的“新一代”抗生素提供重要信息和策略。
引言:作為二十世紀最偉大的醫(yī)學發(fā)明之一，抗生素廣泛應用于治療各類感染性疾病，成為人類健康的衛(wèi)士［１ ～ ３］。然而，近年來抗生素的大量使用乃至濫用［４］，誘導了細菌耐藥性的產(chǎn)生［１， ２， ４］，導致眾多耐藥菌甚至超級細菌的不斷出現(xiàn)［５ ～ ７］。據(jù)我國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（ ｈｔｔｐ：／ ／ ｗｗｗ． ｃａｒｓｓ． ｃｎ） ２０１５ 年的監(jiān)測報告顯示，常見革蘭氏陽性菌甲氧西林金黃色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）的檢出率達 ３５.８％ ，甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌檢出率甚至高達 ７９ ４％ ，常見革蘭氏陰性菌大腸埃希菌對第三代頭孢菌素耐藥率也居高不下，達 ５９％ ，由此可見細菌耐藥性問題日益嚴峻［５， ６］。與此同時，新的抗生素的研發(fā)速度遠落后于新的耐藥菌產(chǎn)生速度，而且部分制藥公司由于抗生素研發(fā)成本高、經(jīng)濟效益逐步降低、報批挑戰(zhàn)性大等原因退出新藥研制的舞臺，因此，新型抗生素的數(shù)量也在不斷減少［８， ９］，面對越來越嚴峻的事態(tài)，高效低毒、不易誘導耐藥性產(chǎn)生的抗菌藥物的研發(fā)迫在眉睫。
抗菌肽大多數(shù)生物體抵抗病原體的天然免疫防御機制的重要組成部分［１０ ～ １２］，具有優(yōu)異的廣譜抗菌性、低的生物毒性［１３， １４］，值得關注的是，其獨特的膜破壞殺菌機理不易誘導細菌產(chǎn)生耐藥性［１２， １５］，其表面正電荷與細菌膜表面負電荷間發(fā)生靜電吸附，隨后肽疏水端插入細胞膜內(nèi)部，破壞膜結構、干擾胞內(nèi)外滲透壓導致病原體細胞最終死亡［１２， １５， １６］�？咕牡拈_發(fā)為解決傳統(tǒng)抗生素耐藥性問題提供一個行之有效的方向，是極具發(fā)展前景的“新一代抗生素”［１２］。
眾多研究者對抗菌肽的理化性質(zhì)、生物活性及抗菌效果等進行了研究，發(fā)現(xiàn)常見的抗菌肽具有兩大特征：含有帶正電荷的氨基酸殘基（如賴氨酸、精氨酸） 和疏水氨基酸殘基 （ 如苯丙氨酸、 丙氨酸等）［１２］，該特性是抗菌肽分子具有眾多優(yōu)良性能的結構基礎。除去優(yōu)良的抗菌活性，抗菌肽還具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和促進傷口愈合等功效，不僅可以作為臨床抗菌藥物，也可以應用于動植物的抗感染、食品防腐等，乳酸鏈球菌素（ ｎｉｓｉｎ）在 ５０ 多個國家和地區(qū)被批準用作奶制品、肉制品等防腐劑［１７］；Ｃｕｂｉｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ 公司研發(fā)的達托霉素（Ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ）于 ２００３ 年獲得 ＦＤＡ 批準上市用于革蘭氏陽性菌引起的局部感染治療［１８］。目前仍有部分抗菌肽處于臨床試驗審查階段。此外，抗菌肽分子的兩親性還賦予了其在水溶液中進行自組裝的能力，該組裝體綜合了組裝體和抗菌肽的優(yōu)勢，拓寬了抗菌肽在藥物封裝、靶向釋放等生物醫(yī)學領域的應用［１９， ２０］。
本文對抗菌肽的來源、結構、作用機理以及合成方法進行了綜述，并且總結了國內(nèi)外類抗菌肽和抗菌肽組裝體的研究進展，最后總結了抗菌肽的研究缺陷和應用壁壘，并對其應用前景進行了展望。
２ 抗菌肽
最早發(fā)現(xiàn)的天然抗菌肽是來自于植物體內(nèi)的硫素（ｔｈｉｏｎｉｎ），Ｃａｌｅｙａ 等通過實驗證實了該多肽對多種植物病原菌的抑制作用［２１， ２２］。直到 ２０ 世紀 ８０年代，瑞典科學家 Ｂｏｍａｎ 等對惜古比天蠶蛹中提取得到的抗菌性多肽天蠶素（Ｃｅｃｒｏｐｉｎｓ）的報道［２３］，越來越多具有生物活性的抗菌肽才從微生物、兩棲類動物、植物、哺乳動物甚至人類中分離出來，目前發(fā)現(xiàn)的來源于不同生物體的抗菌肽有 ２９００ 多種，Ｗａｎｇ［２４］基于２０１３ 年抗菌肽數(shù)據(jù)庫分析了抗菌肽來源的分布，動物（７６％ ）、植物（１３％ ）和細菌（１.８％ ）是天然抗菌肽的主要來源。
細菌抗菌肽又被稱為細菌素，通過細菌在代謝過程中通過核糖體合成機制產(chǎn)生［２５］，其對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）和萬古霉素耐藥性腸球菌（ＶＲＥ）等耐藥菌也能起到良好的抑制作用，具有較高的選擇性［２５］。按照生物化學性質(zhì)，細菌素又可以細分為Ⅰ類細菌素、Ⅱ類細菌素、Ⅲ類細菌素和Ⅳ類細菌素［２５， ２６］。Ⅰ類細菌素是一種由 １９ ～ ３７ 個氨基酸組成的小分子修飾肽，又稱羊毛硫抗生素，其分子活性部位通常含有少見的羊毛硫氨酸、甲基羊毛硫氨酸、脫氫酪氨酸和脫氫丙氨酸等氨基酸衍生物結構，如 ｎｉｓｉｎ、ｍｅｒｓａｃｉｄｉｎ 等。Ⅱ類細菌素是具有熱穩(wěn)定性的一類未修飾的小分子多肽，包含 ｐｅｄｉｏｃｉｎＰＡ⁃１、ｌｅｕｃｏｃｉｎ Ａ 等。相比于Ⅰ類和Ⅱ類細菌素，Ⅲ類細菌素是一類熱敏感的大分子多肽，通常分子量大于 ３０ ｋＤａ，如 ｚｏｏｃｉｎ Ａ、ｌｙｓｏｓｔａｐｈｉｎ 和 ｈｅｌｖｅｔｉｃｉｎ Ｊ等。Ⅳ類細菌素是一類除蛋白之外含有脂質(zhì)或碳鏈化合物的復合大分子聚合物， 如 ｐｌａｎｔａｒｉｃｉｎ Ｓ 和ｌｅｕｃｏｎｏｃｉｎ Ｓ 等。
抗菌肽作為非特異性免疫防御系統(tǒng)的重要組成部分，對不具備特異性免疫系統(tǒng)的植物體尤為重要［２７］。植物抗菌肽對植物病原體以及感染人的細菌病原體都具有活性作用，基于氨基酸和二級結構的差 異， 常 見 的 植 物 抗 菌 肽 可 以 分 為：硫 素（ｔｈｉｏｎｉｎ）、植物防御素、環(huán)肽類蛋白、脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白、橡膠素、打結素、鳳仙花素、薺菜素和蛻皮素［２７， ２８］。
動物抗菌肽是動物機體在外界條件誘導下產(chǎn)生的免疫防御性活性成分，動物抗菌肽不僅具有優(yōu)異的抗菌作用，還能在體內(nèi)進行多種多樣的免疫調(diào)節(jié)，因此其又被稱為宿主防御肽［１４］。動物抗菌肽來源廣泛，又可以細分為昆蟲抗菌肽、魚類抗菌肽、哺乳動物抗菌肽、爬行動物抗菌肽等［２９， ３０］。
抗菌肽的一級結構特征是其氨基酸序列結構，一般由 １０ ～ ６０ 個氨基酸殘基組成［１２， ３１］。根據(jù)對天然抗菌肽的統(tǒng)計結果發(fā)現(xiàn)，天然抗菌肽通常含有賴氨酸和精氨酸，能夠與水中氫離子結合賦予多肽分子正電性，所以常見抗菌肽均為陽離子型多肽［１１］。在天然抗菌肽中，除了含有親水氨基酸賴氨酸、精氨酸，同時含有多種不同的疏水氨基酸［１２， ３２］�？咕牡倪@種結構，使其能與帶負電的細菌細胞膜的磷脂雙分子層產(chǎn)生靜電作用穩(wěn)定吸附于細菌細胞膜上，隨后其疏水組分插入磷脂雙分子層的疏水內(nèi)部從而破壞細菌的細胞膜結構［１５， １６］。正電性和疏水組分是抗菌肽區(qū)別于傳統(tǒng)抗生素抗菌機理的結構基礎。
抗菌肽的二級結構復雜多樣，按照其二級結構的不同，大致可以分為 α⁃螺旋結構、β⁃折疊結構、同時含有 α⁃螺旋和 β⁃折疊結構和伸展性結構［２４］。α⁃螺旋結構抗菌肽中通常不含半胱氨酸，這類抗菌肽較為常見， 占目前已知二級結構的抗菌肽中的１4.６３％［２４］，如人體抗菌肽 ｃａｔｈｅｌｃｉｄｉｎ ＬＬ⁃３７ 和秀麗線蟲抗菌肽 ｃａｅｎｏｐｏｒｅ⁃５ 等。β⁃折疊結構抗菌肽中通常含有半胱氨酸形成分子內(nèi)二硫鍵，形成特定的折疊空間結構，如植物抗菌肽 ｋａｌａｔａ Ｂ１ 和人體抗菌肽 α⁃ｄｅｆｅｎｓｉｎ ＨＮＰ⁃１ 等。部分抗菌肽同時含有 α⁃螺旋和 β⁃折疊結構，如貽貝抗菌肽 ＭＧＤ⁃１ 和人體抗菌肽 β⁃ｄｅｆｅｎｓｉｎ ＨＢＤ⁃１。除此之外，還有部分抗菌肽既不是 α⁃螺旋也不含 β⁃折疊結構，如�？咕模椋睿洌铮欤椋悖椋洌椋�，其鏈段通常呈線型，通常稱之為伸展性結構。相對于種類繁多的天然抗菌肽，目前已知的抗菌肽結構十分有限，據(jù)統(tǒng)計，仍有約 ３９.９２％ 的抗菌肽結構不明確［２４］，所以明確抗菌肽的結構特征及其生物活性的相關性依舊任重道遠。
目前對于抗菌肽具有廣譜抗菌活性的機理仍存在一定的爭議［３， １６］，不論其精確的作用方式如何，抗菌肽的活性幾乎普遍依賴于抗菌肽與細菌細胞膜的相互作用，帶正電的抗菌肽與脂質(zhì)膜頭部的負電荷產(chǎn)生靜電作用從而穩(wěn)定吸附于細胞膜上，隨后疏水鏈段與脂質(zhì)膜疏水內(nèi)部作用引起脂質(zhì)膜結構變化［１６， ２９］。針對抗菌肽與細菌細胞膜的具體作用方式，研究者們提出了 ４ 種膜通道形成的模型（環(huán)形孔模型、桶板模型、地毯模型和聚集模型）［３３， ３４］。
環(huán)形孔模型中抗菌肽的親水部分與脂質(zhì)膜的極性頭部結合，疏水部分和非極性尾部結合，當抗菌肽聚集體達到一定值，抗菌肽定向垂直嵌入脂質(zhì)膜中，該位移造成脂質(zhì)膜向內(nèi)彎曲同時疏水內(nèi)部因為抗菌肽聚集體的存在形成 １ ～ ２ ｎｍ 的孔洞，導致細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)外滲、不能維持正常滲透壓而死亡［３３］�？咕� ｍａｇａｉｎｉｎｓ、蜂毒素和 ＬＬ⁃３７ 以環(huán)形孔模型實現(xiàn)抑菌作用［３５ ～ ３８］。桶板模型中抗菌肽聚集垂直定向嵌入磷脂雙分子層中，抗菌肽成為該“桶”型簇中的“板條”，該模型與環(huán)形孔模型的區(qū)別在于垂直嵌入脂質(zhì)膜時抗菌肽的正電荷面向“桶”型簇中間的空腔，不與脂質(zhì)膜的極性頭部相互作用［３３］；而環(huán)形孔模型中抗菌肽的親水部分始終與脂質(zhì)膜上極性頭部作用�？咕模纾颍幔恚椋悖椋洌椋� Ｓ 通過桶板模型發(fā)揮抑菌作用［３９］。
與環(huán)形孔和桶板模型相反，地毯模型中抗菌肽與脂質(zhì)膜表面負電基團作用在膜表面平行排列，像地毯一樣覆蓋在膜表面，且當達到一定濃度后，抗菌肽像去污劑一樣部分裂解脂質(zhì)膜形成膠束［３３］，從而導致膜的不完整、細胞內(nèi)物質(zhì)外滲。除此之外，還有一種聚集模型，該模型中抗菌肽無特定取向，嵌入細胞膜與磷脂分子形成膠束復合物，以聚集物的形式跨越細胞膜［４０， ４１］抗菌肽通過跨膜通道進入細胞膜內(nèi)發(fā)揮抑菌作用。
抗菌肽的殺菌作用不僅僅通過破壞細胞膜實現(xiàn)，部分抗菌肽還能轉(zhuǎn)移穿過細胞膜，與細胞質(zhì)中特定物質(zhì)靶向結合，干擾細胞正常新陳代謝從而殺菌［１６］。已經(jīng)證實的抗菌肽非膜破壞型作用機制包括抑制核酸（ＤＮＡ 和 ＲＮＡ）合成，抑制蛋白質(zhì)合成、折疊，抑制酶活性和抑制細胞壁合成等。
抗菌肽在生物體內(nèi)發(fā)揮抗菌作用的同時對正常細胞具有良好的生物相容性，具有較為優(yōu)良的選擇性，這一性質(zhì)主要基于細菌細胞和哺乳動物細胞的細胞膜的差別［１５］。細菌細胞膜磷脂雙分子層外單層富含帶負電的磷脂組分，抗菌肽與帶負電的細菌膜之間的靜電相互作用是兩者結合的主要驅(qū)動力。相比之下，哺乳動物細胞的細胞膜磷脂雙分子層的外層主要由無凈電荷的中性脂質(zhì)組成，帶負電荷磷脂大多數(shù)被隔離在磷脂雙分子層的內(nèi)單層，因此抗菌肽與哺乳動物細胞膜的相互作用主要是兩者疏水部分的疏水相互作用（憎水而聚集），相比于靜電作用，疏水相互作用很弱，抗菌肽會優(yōu)先與細菌細胞作用。此外，哺乳動物細胞膜含有豐富的膽固醇，增強了細胞質(zhì)膜的穩(wěn)定性且削弱抗菌肽對宿主細胞的毒性。
早期，天然抗菌肽全部由研究者們從生物體中直接提取分離得到［４２ ～ ４５］，但這種方法相對難度較大，產(chǎn)率低、技術要求高、成本高，無法應用于抗菌肽的規(guī)�；a(chǎn)，所以抗菌肽的人工合成也是數(shù)十年來研究者們不斷探索創(chuàng)新的熱點。
研究者們主要通過氨基酸的縮合反應合成具有特定氨基酸序列的抗菌肽，合成過程中通常需要利氨基酸的官能團保護和脫保護來達到定向合成的目的。多肽的化學合成按照合成過程是否采用固相載體可以分為液相合成法和固相合成法兩種。液相合成中氨基酸或短肽在溶液中進行反應，合成過程中需對中間產(chǎn)物進行提純，效率低、難度大，故而目前抗菌肽合成中使用較少。
固相合成也有合成時間長、成本高等限制，且不利于多肽大批量生產(chǎn)和臨床應用。２０ 世紀 ４０ 年代， 出 現(xiàn) 了 一 種 用 α⁃氨 基 酸⁃Ｎ⁃羧 基 酸 酐 （ Ｎ⁃ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ，ＮＣＡ） 開環(huán)聚合法合成聚多肽的方法［５６］。ＮＣＡ 開環(huán)聚合通過氨基作為親核試劑誘導單體開環(huán)得到均聚、無規(guī)共聚、接枝共聚、嵌段共聚等結構多樣的聚氨基酸產(chǎn)物。ＮＣＡ 開環(huán)聚合具有生產(chǎn)成本低、產(chǎn)率高等優(yōu)點，且能夠較為便捷地合成高分子量聚多肽。但該方法所制備的聚多肽分子量分布較寬，且若是兩種或多種單體共聚，其結構不均一， 難 以 用 來 研 究 其 結 構 與 其 性 能 的 關 系。Ａｌｉｆｅｒｉｓ 等［５７］通過改進的真空聚合法解決了這一難題。隨后， Ｚｈｏｕ 等［５８］使用真空 ＮＣＡ 開環(huán)聚合法合成了賴氨酸與疏水氨基酸共聚的無規(guī)兩親性聚多肽。該類抗菌肽的成功合成及對其抗菌性的探究，證明了天然抗菌肽的膜破壞抗菌機理的正確性。而且與其他研究者所設計并合成的抗菌肽不同，由于該方法中 ＮＣＡ 開環(huán)聚合氨基酸序列是隨機的，通常不能得到 α⁃螺旋或 β⁃折疊結構，該類多肽通常是無規(guī)線團結構。Ｚｈｏｕ 等［５９］進一步利用 ＮＣＡ 開環(huán)聚合合成了由賴氨酸（Ｋ）和苯丙氨酸（Ｆ）構成的兩親性嵌段抗菌肽 Ｋｎ⁃ｂ⁃Ｆｍ ，嵌段抗菌肽的最低抑菌濃度（ＭＩＣｓ）低至 ８ μｇ ／ ｍＬ（針對大腸桿菌）和 ２ μｇ ／ ｍＬ（針對金黃色葡萄球菌），低于無規(guī)共聚抗菌肽（其對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的最低 ＭＩＣｓ 均為 １６μｇ ／ ｍＬ），這一結果說明嵌段結構比無規(guī)結構具有更優(yōu)良的殺菌性能，這是由于嵌段結構中疏水氨基酸長鏈相較于無規(guī)結構中的疏水性氨基酸，能夠更有效地插入細胞膜導致膜破壞。Ｌｉ 等［６０］ 還利用具有優(yōu)良生物活性的殼聚糖引發(fā)氨基酸 ＮＣＡ 開環(huán)聚合，得到多肽接枝的殼聚糖共聚物，在維持抗菌活性的同時降低了生物毒性，獲得良好的生物相容性。
３ 類抗菌肽
Ｌａｍ 等［６５］利用端氨基的樹枝狀高分子 ＰＡＭＡＭ引發(fā)賴氨酸和纈氨酸 ＮＣＡ 單體開環(huán)聚合得到星型類抗 菌 肽， 稱 之 為 結 構 化 納 米 抗 菌 肽 聚 合 物（ＳＮＡＰＰｓ），該星型聚合物顯示出了極其優(yōu)良的殺菌活性，最低殺菌濃度（ＭＢＣｓ） 能夠低至亞微摩爾級別，遠低于常見抗菌肽，同時具備較低的生物毒性，為臨床試驗提供可能。他們還驗證了線型聚合物的ＭＢＣｓ 值至少是星型聚合物的 ４０ 倍，表明星型結構能夠有效提高抗菌性，這可能是由于納米結構促使局部正電荷和肽的濃度增加，增強聚合物和細胞膜的離子作用，在溶液中更易達到促使細胞膜破壞的高閾值濃度。創(chuàng)新的星型類抗菌肽為高效抗菌劑的研發(fā)提供了一種新的優(yōu)化策略，有望成為抗擊耐藥菌的強有力武器。
另一類為非肽基抗菌聚合物，也可稱之為聚陽離子型聚合物。這類聚合物模擬抗菌肽的正電荷來源，在聚合物的側(cè)鏈上含有氨基或季銨鹽（帶正電荷），同時在聚合物中引入了疏水性共聚單體以模擬抗菌肽的疏水氨基酸殘基。目前研究較多的聚陽離子型聚合物有以下幾種：甲基丙烯酸甲酯基類抗菌肽［６６ ～ ６９］、尼龍⁃３ 基類抗菌肽［７０ ～ ７２］、降冰片烯基類抗菌肽［７３ ～ ７６］、馬來酰亞胺基類抗菌肽［７７］ 和乙烯醚基類抗菌肽［７８］等。
上述聚陽離子型類抗菌肽均為二元無規(guī)共聚物，分別包含陽離子側(cè)鏈和疏水性側(cè)鏈，其殺菌作用機制與抗菌肽類似，陽離子側(cè)鏈通過靜電作用與負電性的細菌細胞膜結合，隨后將疏水基團插入細胞膜中，導致膜破裂和細菌細胞死亡［７９］。通常這種二元類抗菌肽聚合物比天然抗菌肽具有更高的電荷密度和更廣泛的疏水表面，抗菌性良好的同時也體現(xiàn)了較大的毒性，這極大地限制了類抗菌肽的生物學應用。Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ 等［８０］ 創(chuàng)新地提出增加“中性”組分的三元尼龍⁃３ 無規(guī)共聚物，顯著降低毒性的同時維持抗菌活性。研究者們受到天然抗菌肽中常見甘氨酸和絲氨酸殘基的啟發(fā)，選用類甘氨酸鏈段（β⁃丙氨酸殘基，ＨＧ）或類絲氨酸鏈段（β３⁃高絲氨酸殘基，ＨＳ）為“中性”組分即既不具有正電性也無疏水性，打破疏水性和總陽離子量的聯(lián)動性，允許改變疏水性而不影響總正電荷量或改變總電荷而不改變疏水性，從而實現(xiàn)維持理想抗菌活性的同時降低溶血活性。
４ 抗菌肽組裝體
１９９３ 年 Ｚｈａｎｇ 等［８１］ 發(fā)現(xiàn)了第一條自組裝多肽ＥＡＫ１６ （ ｎ⁃ＡＥＡＥＡＫＡＥＡＥＡＫＡＫ⁃ｃ） 后，大量研究表明多肽組裝體在現(xiàn)今功能材料制備、基因治療、生物傳感器、組織工程以及臨床醫(yī)療等領域具有廣闊的應用前景，因此多肽的自組裝逐漸成為多肽研究領域的研究熱點�？咕淖鳛橐环N至關重要的功能性多肽，其組裝體的研究與應用對生物醫(yī)學的發(fā)展意義重大。組裝體形貌受聚合物結構、親疏水組分比例和組裝環(huán)境等影響，能夠組裝成囊泡、膠束、納米片層結構等。
Ｇａｏ 等［８２］合成一種抗菌肽接枝的超支化聚合物，其能夠組裝形成具有低陽離子電荷（ ＋ ６.１ ｍＶ）的納米片層結構。該研究指出在殺菌過程中納米片層結構能夠有效包裹細菌并穿透細胞膜導致細菌死亡，即使在較低的陽離子電荷濃度下也能達到高效殺菌（ＭＩＣｓ ＝ １６ μｇ ／ ｍＬ）。這一獨特的“包裹穿透”作用機制為新型抗菌劑的結構設計提供新的思路。
除去搭載抗癌藥物外，Ｚｈｏｕ 等［６４］ 還設計合成了一種類肽交替共聚物囊泡，搭載骨修復生長因子，在發(fā)揮抗菌作用改善骨修復中的炎癥問題的同時，釋放生長因子促進骨修復。由此可見，抗菌肽組裝體作為多功能的藥物載體，能夠在遞送生物活性分子或藥物的同時極大地減少了臨床醫(yī)療過程的病菌感染等并發(fā)癥影響，尤其，抗菌肽囊泡還能實現(xiàn)藥物的可控釋放，提高藥物利用率，在臨床醫(yī)藥領域具有廣闊的應用前景。
５ 總結與展望
抗菌肽及類抗菌肽的聚合物是具有廣泛前景的抗生素替代物，其獨特的抗菌機制是對抗耐藥菌威脅的有力武器，抗菌肽的深入研究將會開創(chuàng)新型抗菌藥物開發(fā)的新紀元，在動植物抗病、食品防腐劑、化妝品、臨床抗菌藥物等方面具有廣闊的應用前景，其多功能組裝體進一步拓寬抗菌肽在藥物包載、臨床醫(yī)療、組織工程、生物傳感等領域的應用范圍。
目前，實現(xiàn)抗菌肽的生產(chǎn)與應用仍有諸多問題需要探索。首先，抗菌肽殺菌分子機制尚未有明確的定論，此外，目前針對抗菌肽的毒性與其結構的研究缺乏�？咕钠毡橥ㄟ^膜相互作用來實現(xiàn)抗菌作用，不可避免會對正常細胞產(chǎn)生毒性。肽的溶血活性與正電荷密度、疏水性、兩親性和螺旋度的相關性已有一定的研究基礎，為高選擇性高效抗菌肽的合理設計、優(yōu)化提供理論依據(jù)。其次，盡管抗菌肽具有很高的體外抗菌活性，但是在體內(nèi)環(huán)境下抗菌活性會受到一定影響。部分肽的鹽敏感性導致其在生理鹽水中受到強烈拮抗，降低生物活性。此外，抗菌肽在體內(nèi)的藥效學和藥代動力學的研究也存在嚴重不足，涉及抗菌肽在體內(nèi)的聚集問題、體內(nèi)半衰期特別是對哺乳動物體內(nèi)酶的敏感性以及所需的給藥頻率等。這些問題的解決對合理設計給藥方案、最小化生物毒性、增加抗菌肽耐受性等具有重要意義，也將推動抗菌肽的臨床應用穩(wěn)步前進。
不可忽視的是，合成抗菌肽的高成本依舊是其廣泛應用于臨床的主要壁壘，一直以來抗菌肽的制備一直存在著成本高、產(chǎn)率低、工藝復雜等問題。隨著對抗菌肽的研究日益深入，對商業(yè)規(guī)模的抗菌肽生產(chǎn)平臺的需求也日益增長，目前發(fā)展方向傾向于效果優(yōu)異的短肽開發(fā)，這是降低合成成本的有效途徑。
適于臨床應用的抗菌肽應當具備以下特點：在復雜的不同環(huán)境下包括人體內(nèi)（血清、組織液等）具有穩(wěn)定的抗菌活性、抵抗體內(nèi)蛋白酶的迅速降解、無顯著生物毒性。隨著對抗菌肽、類抗菌肽的作用機理、構效關系、藥效學等的深入研究，抗菌肽一定會得到長足的優(yōu)化，在制藥行業(yè)、化學防腐劑、醫(yī)療器械抗菌涂層等方向持續(xù)發(fā)揮作用，特別是制藥行業(yè)，成為解決傳統(tǒng)抗生素的耐藥性的重要武器，對人類健康事業(yè)產(chǎn)生深遠的影響。
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