摘要：腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性為腫瘤靶向遞藥帶來挑戰(zhàn)的同時也賦予其一定的機(jī)遇。一方面, 通過利用腫瘤微環(huán)境的特征信號為刺激源, 構(gòu)建各種各樣的響應(yīng)性遞藥系統(tǒng), 可實現(xiàn)藥物在腫瘤部位的靶向遞送; 另一方面, 腫瘤部位異質(zhì)的新生血管和異生的膠原等所引起的較高的固體瘤壓力及腫瘤間質(zhì)壓等成為藥物遞送的巨大障礙, 極大地降低了遞藥系統(tǒng)的遞送效率。許多研究致力于通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境, 使其更利于藥物在腫瘤部位的遞送。本文綜述了基于腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性納米遞藥系統(tǒng)的設(shè)計及調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境以提高腫瘤靶向遞送效率的最新進(jìn)展, 并對其中存在的問題及未來的發(fā)展進(jìn)行討論。
化學(xué)藥物治療作為惡性腫瘤常用的治療方式, 其治療效果受到較低腫瘤靶向傳遞效率的極大限制[1,2]。納米遞藥系統(tǒng)具有可改善藥物分子的溶解性、延長包封藥物的體內(nèi)循環(huán)時間、降低藥物毒副作用從而提高其治療效果等優(yōu)點, 廣泛地應(yīng)用于腫瘤靶向藥物遞送研究[3-5]。
本文主要總結(jié)近年來從腫瘤微環(huán)境的性質(zhì)出發(fā)以改善納米遞藥系統(tǒng)在腫瘤部位異質(zhì)性分布的相關(guān)研究, 重點關(guān)注腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性的策略和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境以提高遞藥系統(tǒng)傳遞效率的相關(guān)策略。
1基于腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性的策略
在正常情況下, 組織外基質(zhì)及血液中pH值接近7.4。由于快速增長的腫瘤中不規(guī)則的血管生成導(dǎo)致腫瘤部位營養(yǎng)和氧氣的快速缺乏, 腫瘤部位存在較高的糖酵解率, 使得酸性代謝物在腫瘤間質(zhì)蓄積, 腫瘤細(xì)胞外環(huán)境的pH 值會降低至6.5～7.2[13]。腫瘤的微酸性常被用于響應(yīng)性遞藥系統(tǒng)的刺激源�；趐H值響應(yīng)性設(shè)計的主要載體類型包括含有可電離基團(tuán)的多聚物[14,15], 其在不同pH值下出現(xiàn)構(gòu)象及溶解性改變; 以及含有酸敏感斷裂基團(tuán)(如腙鍵、亞胺鍵、酰腙鍵、縮醛/縮銅鍵等) 的多聚物等, 其在特定pH值下發(fā)生響應(yīng)性斷裂。此二類載體均可實現(xiàn)腫瘤部位響應(yīng)性釋放藥物、暴露靶向分子和翻轉(zhuǎn)電性等以增強(qiáng)腫瘤部位傳遞效率[16-18]。本課題組設(shè)計了一種酸響應(yīng)性靶向分子可斷裂的遞藥系統(tǒng)[19] (圖1), 該遞藥系統(tǒng)以連接多柔比星(DOX) 的樹枝狀聚左旋賴氨酸(DGL) 為內(nèi)核, 進(jìn)一步修飾具有腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞靶向性的甘露糖類似物(MAN) 及外層修飾酸性條件可斷裂的血腦屏障靶向分子轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf), 得到具有雙重靶向性的遞藥系統(tǒng)(DD-MCT)。
尾靜脈注射DD-MCT 后, 該遞藥系統(tǒng)首先利用Tf 特異性識別血腦屏障(BBB) 內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR) 而被攝取入胞, 之后酸響應(yīng)性的Tf 可在溶酶體或內(nèi)吞體的酸性條件下發(fā)生斷裂,從而使MAN 修飾的遞藥系統(tǒng)與Tf-TfR 復(fù)合體分離,使遞藥系統(tǒng)更易逃離溶酶體并進(jìn)一步向腦側(cè)外排而進(jìn)入腦實質(zhì)中, 更好地實現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞靶向性。
結(jié)果表明, 多次尾靜脈給予DD-MCT 可顯著延長荷腦膠質(zhì)瘤小鼠的生存期。Sun 等[20]報道了一種基于腫瘤微環(huán)境pH值下不穩(wěn)定的化學(xué)鍵橋連聚乳酸與聚乙二醇共聚物(PEG-Dlinkm‐PDLLA) 的策略用于響應(yīng)性遞送藥物。當(dāng)其被動靶向至腫瘤部位后, 該系統(tǒng)響應(yīng)腫瘤微酸環(huán)境而丟棄外層PEG, 增強(qiáng)遞藥系統(tǒng)正電性。結(jié)果表明, 該策略可顯著增強(qiáng)細(xì)胞攝取, 體內(nèi)腫瘤抑制率可達(dá)到78.1%, 而沒有酸響應(yīng)性的對照組腫瘤抑制率僅為47.8%。這些遞藥系統(tǒng)盡管取得了一定進(jìn)展,但多種因素都會影響該類遞藥系統(tǒng)的響應(yīng)效率, 如遞藥系統(tǒng)對于腫瘤組織與正常血管間pH 值的微小變化響應(yīng)的靈敏性、腫瘤部位典型的微酸環(huán)境遠(yuǎn)離血管及遞藥系統(tǒng)能否克服生理病理屏障到達(dá)腫瘤內(nèi)部等。
如圖2 所示, 遞藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中具有較好的穩(wěn)定性,當(dāng)其被動靶向至腫瘤部位后, MMP-2 的存在使多肽響應(yīng)性斷裂, 暴露出多肽封閉的細(xì)胞穿膜肽, 進(jìn)而實現(xiàn)腫瘤部位特異性釋藥。本課題組設(shè)計了一個以明膠為載體, 表面修飾粒徑為34.3 nm左右的小粒徑納米粒的遞藥系統(tǒng)(RGD-DOX-DGL-GNP)[22], 其中明膠為MMP-2的底物。體外實驗中, RGD-DOX-DGL-GNP與MMP-2酶孵育后, 粒徑可由200 nm降低至30 nm, 腫瘤球穿透實驗表明, 與MMP-2 孵育后具有更好的腫瘤深部穿透能力; 體內(nèi)實驗中, 該納米粒取得了較好的腫瘤靶向性及最佳的抗腫瘤效果。
除了MMP酶高表達(dá)外, 腫瘤微環(huán)境還高表達(dá)如透明質(zhì)酸酶及豆莢蛋白酶等。本課題組設(shè)計的豆莢蛋白酶響應(yīng)性聚集體系(AuNPs-A&C)[23,24],可以增強(qiáng)遞藥系統(tǒng)在腫瘤部位的滯留性從而提高治療效果。實驗結(jié)果表明, 該體系可延長荷腦膠質(zhì)瘤小鼠的生存期及延緩荷4T1 腫瘤小鼠的腫瘤生長率。Hu 等[25]及Liu 等[26]設(shè)計了基于腫瘤微環(huán)境高表達(dá)的透明質(zhì)酸酶響應(yīng)性粒徑可降低的體系, 用于增強(qiáng)遞藥系統(tǒng)在腫瘤深部的穿透性, 從而達(dá)到較好的治療乳腺癌的效果。但此類策略應(yīng)當(dāng)注意不同腫瘤表達(dá)酶的種類及腫瘤微環(huán)境表達(dá)該酶的濃度等, 將影響該類遞藥系統(tǒng)的響應(yīng)效率。
新生血管的生成是腫瘤形成的關(guān)鍵步驟, 但新生血管往往不能為快速增殖的腫瘤細(xì)胞提供足夠的氧氣, 使得腫瘤核心部位缺氧。此外, 缺氧的發(fā)生也被認(rèn)為是癌癥治療中導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和治療耐受的重要原因[27,28]。許多基于腫瘤缺氧的響應(yīng)性遞藥系統(tǒng)用于腫瘤治療。如圖3 所示, Chen 等[29]利用兼性厭氧菌菌株VNP20009 在全身注射后對缺氧性腫瘤核心偏好的性質(zhì), 將低毒性的VNP20009 作為生物治療劑及藥物載體, 其吸附光熱劑聚多巴胺用于腫瘤靶向治療(pDA-VNP)。
該遞藥系統(tǒng)通過一次注射給藥和激光照射, 不僅消除了原位腫瘤, 同時可避免腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的產(chǎn)生, 取得顯著的腫瘤靶向治療效果; 進(jìn)一步為了使該治療策略更好地應(yīng)用于難以攻克的大體積腫瘤, 該課題組將一種肽類PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑(AUNP-12) 包載于原位磷脂相變凝膠中(P-AUNP)[30]。其通過單次腫瘤周圍皮下注射, 即可形成藥物儲庫, 緩釋AUNP-12 可達(dá)42 天, 從而持續(xù)改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境, 恢復(fù)T細(xì)胞殺傷腫瘤能力, 進(jìn)而增強(qiáng)藥物抗大體積腫瘤療效, 同時抑制腫瘤后期的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。在另一個研究中, 修飾有腫瘤促滲透肽iRGD 的缺氧響應(yīng)性脂質(zhì)納米粒展現(xiàn)了較好的腫瘤滲透性和缺氧響應(yīng)性釋藥。
在iRGD 作用下納米粒穿透至腫瘤深部, 隨著氧分壓的降低, 其脂質(zhì)層表現(xiàn)出不穩(wěn)定性, 從而釋放出包載的吉西他濱, 導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞在缺氧條件下的存活率降低到35% [31]。Kulkarni 等[32]構(gòu)建了一種缺氧響應(yīng)性自組裝聚合物囊泡, 在正常氧供條件下, 該聚合物囊泡包封的藥物可維持50 min 不釋放; 相反, 在缺氧條件下, 相同的時間間隔內(nèi)90%藥物可被釋放。缺氧響應(yīng)的智能遞藥系統(tǒng)顯示出具有較大的腫瘤治療潛力, 但同時由于典型的缺氧環(huán)境存在于腫瘤的深部, 遞藥系統(tǒng)能否克服層層生理病理屏障到達(dá)缺氧部位也會影響該類遞藥系統(tǒng)的遞送效率。
腫瘤細(xì)胞中谷胱甘肽(GSH) 的濃度比血液和正常組織中分別高出100～1 000 倍和100 倍[33]。巨大的GSH濃度梯度差可以有效地保障氧化還原遞藥系統(tǒng)響應(yīng)的敏感性, 其中二硫鍵容易被谷胱甘肽快速裂解, 成為最典型和最有效的響應(yīng)機(jī)制。通過二硫鍵的使用, 遞藥系統(tǒng)可以實現(xiàn)響應(yīng)性組分分解、納米載體的降解及快速釋藥等多種優(yōu)勢。
Lin 等[34]設(shè)計了一種用透明質(zhì)酸包被的還原響應(yīng)性殼聚糖納米粒。該納米粒將殼聚糖(CS) 與銅螯合劑D-青霉胺(D-pen)通過二硫鍵偶聯(lián)(CS-ss-D-pen), DOX通過與D-pen 中銅離子的絡(luò)合作用進(jìn)行包載。D-pen 和DOX通過腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的GSH 與二硫鍵發(fā)生氧化還原反應(yīng)得以釋放從而發(fā)揮細(xì)胞毒性的作用, 實現(xiàn)谷胱甘肽響應(yīng)性藥物釋放。
本課題組利用膽紅素-聚乙二醇為載體原料, 包載二硫鍵偶聯(lián)的藥物二聚體(SL@BRNPs)[35],藥物的二聚作用顯著增加了藥物的載藥量, 同時二硫鍵的引入使得藥物二聚體具備GSH 響應(yīng)的能力,其藥物活性僅在富含GSH 的環(huán)境被激活, 可以減少藥物非特異性釋放的細(xì)胞毒性。再結(jié)合腫瘤靶向促滲透肽iRGD 及免疫檢查點封鎖抗體(anti-PD-L1),實現(xiàn)較好的抗腫瘤聯(lián)合治療效果。在另一個研究中,Maggini 等[36] 設(shè)計了一種二硫鍵(S-S) 連接的具有氧化還原響應(yīng)性的介孔有機(jī)硅納米粒。該響應(yīng)性遞藥系統(tǒng)不僅可以在谷胱甘肽存在下釋放出包載的藥物分子, 同時有機(jī)載體原料的使用具有生物可降解性, 該遞藥系統(tǒng)的設(shè)計為體內(nèi)靶向藥物傳遞系統(tǒng)的開發(fā)提供了新思路。
應(yīng)雖然上述單刺激響應(yīng)性遞藥系統(tǒng)可成功地克服腫瘤部位的生理屏障, 但由于腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性, 可響應(yīng)多種刺激的遞藥系統(tǒng)的設(shè)計將會顯得更加有效。例如, 腫瘤微環(huán)境中酸性的pH值及上調(diào)的酶含量共存, 可將二者共同用于遞藥系統(tǒng)的設(shè)計。Cheng 等[37]設(shè)計了一種可連續(xù)響應(yīng)腫瘤微環(huán)境pH值及高表達(dá)MMP-2 酶的響應(yīng)遞藥系統(tǒng)。該遞藥系統(tǒng)由酸響應(yīng)的3-二乙氨基丙基-異硫氰酸酯(DEAP) 分子、MMP-2 響應(yīng)斷裂的多肽序列、程序性細(xì)胞死亡配體1 (dPPA-1) 的短肽拮抗劑和吲哚2-3 雙加氧酶的抑制劑(NLG919) 組成(NLG919@DEAPDPPA-1)。該系統(tǒng)在腫瘤部位微酸條件下, DEAP 分子被質(zhì)子化, 納米結(jié)構(gòu)發(fā)生膨脹, 同時在腫瘤部位高表達(dá)的MMP-2 下, 多肽序列發(fā)生降解, 納米結(jié)構(gòu)瓦解, 實現(xiàn)腫瘤局部響應(yīng)性釋放dPPA -1 及NLG919, 達(dá)到了較好的抗腫瘤效果。此外, Li 等[38]同時利用上調(diào)的酶含量、酸性pH 值及還原響應(yīng)性設(shè)計了多響應(yīng)性遞藥系統(tǒng)。
如圖4 所示, 該遞藥系統(tǒng)以樹枝狀大分子DGL為核心,通過pH值敏感的腙鍵與DOX相連, 進(jìn)而以還原響應(yīng)的二硫鍵與修飾有MMP-2 為底物的多肽序列的PEG連接后自組裝構(gòu)成該多重響應(yīng)性遞藥系統(tǒng)(DNs)。該體系通過外層PEG 修飾可延長其體內(nèi)循環(huán)的時間。被動靶向至腫瘤部位后, 高表達(dá)的MMP-2 可特異性酶切外層PEG, 釋放出小粒徑核心用于腫瘤間質(zhì)深層穿透, 當(dāng)其攝取進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi), 高濃度谷胱甘肽及溶酶體的酸性pH值可觸發(fā)DOX定點釋放。該策略在克服腫瘤微環(huán)境多種生理屏障及化學(xué)治療的耐藥性上取得了較好的效果。
2調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境以提高遞藥系統(tǒng)傳遞效率的相關(guān)策略
腫瘤快速增殖導(dǎo)致大量新生血管的生成, 但這些新生血管呈異常性生長并具有高的滲漏性, 從而造成腫瘤部位間質(zhì)壓增高, 降低了藥物在腫瘤部位傳遞的效率[39]。許多研究致力于探討血管正常化對腫瘤部位藥物遞送的影響。腫瘤部位促血管生成因子與抑血管生成因子間的不一致是導(dǎo)致其血管異常的主要因素, 抗血管生成藥物可通過調(diào)節(jié)混亂的信號傳導(dǎo)過程, 使腫瘤新生血管暫時正常化, 改善腫瘤的灌注情況, 從而提高腫瘤部位的遞送效率。
Luan等[40]通過預(yù)先節(jié)律性地遞送靶向腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的納米藥物(F56-PTX-NP), 實現(xiàn)較好的抗新生血管生成及誘導(dǎo)血小板反應(yīng)蛋白的分泌, 增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的氧供、血流灌注等, 從而可提高DOX 在腫瘤部位的遞送效率。本課題組研究了血管正�；噭┪鞯啬岵糩41]對酶響應(yīng)聚集的遞藥系統(tǒng)腫瘤傳遞效率的影響。結(jié)果表明, 西地尼布的合用可顯著提高腫瘤血管的灌注及氧供, 促進(jìn)小粒徑納米粒在腫瘤部位的蓄積, 進(jìn)而小粒徑納米粒發(fā)生酶響應(yīng)性聚集滯留于腫瘤部位,增強(qiáng)納米粒在腫瘤部位的蓄積量并降低外排�！按贊B透抑回流”相結(jié)合的方式實現(xiàn)了較好的抗腫瘤效果。除了血管正�；呗酝�, 還有一部分研究致力于通過增強(qiáng)腫瘤部位的血管通透性, 以增加腫瘤部位的EPR效應(yīng), 進(jìn)而提高治療藥物在腫瘤部位的蓄積。
Li 等[42]設(shè)計了一種新型的脂多肽遞藥系統(tǒng), 該遞藥系統(tǒng)由MMP-2 響應(yīng)性斷裂的肽殼、聚合物包載的抗血小板抗體(R300) 及化療藥物DOX組成。該系統(tǒng)可被動靶向至腫瘤部位并在高濃度MMP-2 存在下, 響應(yīng)性釋放包載的藥物。R300 可以通過與腫瘤部位的血小板表面受體結(jié)合, 促進(jìn)血小板微團(tuán)聚體的形成, 隨后耗竭, 從而破壞腫瘤部位血管的完整性而增強(qiáng)納米藥物在腫瘤部位的蓄積。
一氧化氮(nitric oxide, NO) 是一種具有生物活性的氣體小分子調(diào)節(jié)劑, 研究表明NO參與了多種生理學(xué)過程, 如調(diào)節(jié)體內(nèi)新生血管的生成、參與細(xì)胞凋亡及免疫響應(yīng)等[43,44]。近來發(fā)現(xiàn), 其可增強(qiáng)腫瘤部位的EPR效應(yīng), 從而增加納米粒在腫瘤部位的蓄積量。Kinoshita 等[45]發(fā)現(xiàn), 通過S-亞硝化的重組白蛋白二聚體(SNO-HSA-Dimer) 治療小鼠后可以增強(qiáng)其腫瘤部位EPR效應(yīng), 使多柔比星脂質(zhì)體(Doxil) 在腫瘤部位的蓄積量增加3～4 倍, 增強(qiáng)了Doxil 抗結(jié)腸癌的效果。
腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)為腫瘤的生長提供了結(jié)構(gòu)支持, 同時其作為腫瘤部位主要的生理屏障, 可明顯阻礙納米藥物在腫瘤中的滲透[46]。因此, 下調(diào)ECM的表達(dá)及降解已生成的ECM有助于提高遞藥系統(tǒng)在腫瘤部位的傳遞效率。作為ECM的主要組成成分, 膠原成為調(diào)節(jié)ECM的常用靶點。Kato 等[47]的研究表明, 尾靜脈注射膠原酶可降低腫瘤部位膠原的濃度及腫瘤間質(zhì)壓, 提高陽離子脂質(zhì)體在腫瘤部位的分布和治療效果。Murty 等[48]將膠原酶修飾于金納米粒(AuNCs) 以提高AuNCs 在腫瘤部位的分布。透明質(zhì)酸是ECM的另一重要成分, Wang等[49]將透明質(zhì)酸酶(HAase) 通過酸敏感鍵修飾至具有較好生物相容性的右旋糖酐(DEX-HAase) 制備成納米輔助制劑。
經(jīng)尾靜脈注射后, DEX-HAase 表現(xiàn)出良好的酶穩(wěn)定性、較低的免疫原性及較長的血漿半衰期。當(dāng)其被動靶向至腫瘤部位后, 可在酸性條件下釋放出具有活性的HAase, 從而增強(qiáng)氧氣及后續(xù)載有光敏劑脂質(zhì)體在腫瘤部位的穿透作用, 再通過聯(lián)用程序化死亡配體的受體(anti-PD-L1), 實現(xiàn)了較好的腫瘤免疫治療的效果。另外, 許多小分子藥物可以抑制ECM的表達(dá), 如氯沙坦可與血管緊張素I 型受體作用而降低腫瘤中I 型膠原蛋白的表達(dá)水平。本課題組將氯沙坦與酶響應(yīng)性粒徑[4]可降低的遞藥系統(tǒng)聯(lián)用, 進(jìn)一步增強(qiáng)了該遞藥系統(tǒng)在腫瘤部位的深層穿透性, 實現(xiàn)了較好的抗乳腺癌治療效果。此外, 通過物理手段使ECM變性也可以一定程度提高納米藥物在腫瘤部位的分布。Raeesi 等[50]利用金納米棒的光熱效應(yīng)使腫瘤部位膠原變性, 可顯著提高粒徑為50 和120 nm的納米粒在腫瘤部位的穿透效率。
腫瘤部位高細(xì)胞密度是導(dǎo)致遞藥系統(tǒng)較差腫瘤組織穿透力的另一因素[51]。采用物理或化學(xué)手段誘導(dǎo)血管周圍區(qū)域細(xì)胞的輕度凋亡可以有效提高藥物遞送效率[52]。Jang 等[53]發(fā)現(xiàn)紫杉醇預(yù)處理導(dǎo)致腫瘤部位細(xì)胞密度降低, 進(jìn)而增強(qiáng)隨后給藥的紫杉醇在腫瘤部位的蓄積量, 在小鼠模型上產(chǎn)生更強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力。Wang 等[54]預(yù)先使用載紫杉醇納米粒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡, 從而促進(jìn)后續(xù)載siRNA脂質(zhì)體的傳遞效率, 實現(xiàn)較好的小鼠腹膜腫瘤治療效果。
腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs) 通過與腫瘤細(xì)胞相互作用, 在腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移中起到了非常重要的作用, 同時可重塑腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)以及腫瘤微環(huán)境, 使得化療藥物難以遞送至腫瘤部位。Chen 等[55]利用腫瘤基質(zhì)靶向的納米載體(FH-SSL-Nav) 特異性消除CAFs, 從而促進(jìn)納米藥物在腫瘤部位的滲透。結(jié)果表明, 載有化療藥物的遞藥系統(tǒng)在體外腫瘤球模型及體內(nèi)腫瘤組織都可滲透至更深部。在裸鼠異位HepG2腫瘤模型中, FH-SSL-Nav 顯著提高了載多柔比星脂質(zhì)體(7pep-SSL-DOX) 對腫瘤的抑制效果。
3總結(jié)與展望
盡管許多研究報道了基于腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性的遞藥系統(tǒng)及調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境相關(guān)的策略, 也有少量的內(nèi)源性響應(yīng)性納米藥物進(jìn)入臨床研究, 如具有磷酸酶A2 響應(yīng)性釋放藥物的順鉑脂質(zhì)體(LiPlaCis) 已進(jìn)入臨床II 期的研究[56]及pH 值響應(yīng)性多柔比星的多嵌段膠束(K-912/NC-6300) 已進(jìn)入臨床I 期的研究[57], 但該類納米藥物最終用于臨床抗腫瘤治療仍存在許多挑戰(zhàn)。
因此, 早期進(jìn)行納米藥物設(shè)計時為其后續(xù)的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)行前瞻性考慮就顯得尤為重要。雖然面臨上述的各類問題, 但相信在后續(xù)研究中結(jié)合生理學(xué)、材料學(xué)和化學(xué)等其他交叉學(xué)科的發(fā)展, 可進(jìn)一步推進(jìn)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性的遞藥系統(tǒng)及調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的策略用于臨床腫瘤治療。
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