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肽核酸的合成、修飾和應(yīng)用
瀏覽量:638 | 2023/12/14 15:56:21


摘要  肽核酸是寡核苷酸模擬物, 它的糖-磷酸骨架被 N-(2-氨基乙基)甘氨酸骨架所代替. 為了優(yōu)化肽核酸的性質(zhì), 各種結(jié)構(gòu)的肽核酸(PNA)單體被合成出來(lái). 綜述了肽核酸的合成、結(jié)構(gòu)修飾及應(yīng)用.


寡核苷酸在治療用藥物、分子生物學(xué)研究工具及診 斷試劑上應(yīng)用廣泛.  寡核苷酸應(yīng)用的主要制約在于它容 易被核酸酶所降解、雜交后熱穩(wěn)定性差以及會(huì)與蛋白等 非特異性結(jié)合等 .  為改造寡核苷酸的理化和生物學(xué)特 性,  許多寡核苷酸類似物被研究出來(lái).  肽核酸是寡核苷 酸模擬物中的較為重要的一種.


1991 年 Nielsen 等[1]報(bào)道了用 N-(2-氨基乙基)甘氨 酸骨架代替糖-磷酸酯骨架作為重復(fù)結(jié)構(gòu)單元(圖 1),  合 成了以肽鍵連接的寡核苷酸模擬物 ,   稱為肽核酸 (Peptide nucleic acid, PNA).  盡管 PNA 在結(jié)構(gòu)上相對(duì)寡 核苷酸有了顯著的改變,  但 PNA  與互補(bǔ)核酸之間的結(jié) 合仍遵循堿基互補(bǔ)配對(duì)原則[2],  甚至比天然核苷酸具有 更高的親和性[3],  有較強(qiáng)的抗核酸酶和蛋白水解酶降解 的能力[4] .  科研人員設(shè)計(jì)合成了各種結(jié)構(gòu)的 PNA,  以優(yōu) 化其生物學(xué)穩(wěn)定性和利用度、靶結(jié)合特性以及藥代動(dòng)力 學(xué)特性,  并將 PNA 應(yīng)用于診斷和治療等方面,  從而開(kāi)創(chuàng) 了一個(gè)新的研究領(lǐng)域.  本文對(duì) PNA 的合成、修飾和應(yīng)用進(jìn)行綜述.

1    PNA 單體的合成


各種各樣的構(gòu)建模塊被用于合成 PNA 及其類似物,包括骨架結(jié)構(gòu)、在 N-(2-氨基乙基)甘氨酸上連接手性和 非手性的基團(tuán)、堿基的類型等.


1.1    經(jīng)典的 PNA 骨架合成
經(jīng)典的 PNA 的骨架單體是 N-(2-氨基乙基)甘氨酸, 在甘氨酸的氮上連接堿基的衍生物.  通常先合成端基 N 有保護(hù)基的氨基乙基甘氨酸酯,  然后再將堿基衍生物連 在未受保護(hù)的氮上.  常用的方法有:


1.1.1    烷基化反應(yīng)
以乙二胺或氨基乙腈為原料,  與鹵代乙酸衍生物進(jìn) 行烷基化反應(yīng),  適用的保護(hù)基(protect  group,  PG)有:  芴 甲氧酰基[5]  (9-fluorenylmethyloxycarbonyl,Fmoc)、對(duì)甲 氧基苯基二苯甲基 [6]   (4-methoxyphenyldiphenylmethyl, Mmt)、叔丁氧羰基(tert-butyloxycarbonyl, Boc)[7,8] (圖 2).


1.1.2    席夫堿的還原反應(yīng)
還原甘氨酸酯與保護(hù)的氨基乙醛形成的席夫堿[9],雖然只適用于Boc保護(hù)基, 但該方法稍加修改即可用于合成各種有側(cè)鏈的PNA單體[10](圖3).


還原乙二胺與乙醛酸形成的席夫堿, 得到N-(2-氨基乙基)甘氨酸, 然后再選擇連接適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)基, 有Fmoc[11]和Mmt[12]等(圖4).

先將甘氨酸還原成Boc氨基乙醛, 再與甘氨酸酯反應(yīng)[13](圖5).


1.1.3    Mitsunobu 反應(yīng)
利用氨基乙醇與對(duì)硝基苯基甲磺酰基(o-NBS)保護(hù) 的甘氨酸甲酯進(jìn)行 Mitsunobu 反應(yīng)[14](圖 6).

1.2   在骨架上引入堿基
四種堿基都是經(jīng)胺的烷基化反應(yīng)形成堿基乙酸衍生物, 再采用通常的多肽合成的方法, 聯(lián)結(jié)堿基乙酸和骨架上的未受保護(hù)的氮.


胸腺嘧啶的烷基化反應(yīng)通常不需要使用保護(hù)基團(tuán),因此當(dāng)與溴乙酸酯反應(yīng)再經(jīng)皂化[15]或直接與溴乙酸反應(yīng)[16]即可得胸腺嘧啶乙酸(圖7).

其余三種堿基上都有活潑基團(tuán), 需先加以保護(hù).胞嘧啶上的活潑基團(tuán)為4位上的氨基, 可選擇的保護(hù)基有: 芐氧羰基(benzyloxycarbonyl,Cbz)[5]、對(duì)叔丁基苯甲;(4-tert-butylbenzoyl, 4-t-BuBz)[11]、苯甲酰基(benzoyl, Bz)[17]以及Mmt[12]等, 再與溴乙酸酯進(jìn)行烷基化反應(yīng), 然后皂化即得胞嘧啶乙酸的衍生物(圖8).

腺嘌呤的保護(hù)過(guò)程與胞嘧啶基本相同, 可用的保護(hù)基有 Cbz[5], Mmt[12], 對(duì)甲氧基苯基[13](anisoly,An)(圖9).

鳥(niǎo)嘌呤的保護(hù)比較復(fù)雜, 需要在N9  的烷基化的過(guò)程中避免N7 烷基化的副反應(yīng)干擾. 一種常用的方法是在烷基化中用2-氨基-6-氯嘌呤, 烷基化后再在酸性或堿性條件下回流, 將氯水解轉(zhuǎn)化為羰基, 過(guò)程如圖10a[5], 10b[11]. 或是直接烷基化N2連有保護(hù)基的腺嘌呤,色譜分離N7/N9 兩種烷基化產(chǎn)物, 然后皂化得鳥(niǎo)嘌呤乙酸的衍生物[12](圖10c).

1.3   對(duì)經(jīng)典 PNA 的改造
1.3.1    PNA 骨架的修飾
目前,  PNA 合成的研究集中在骨架修飾 PNA 衍生 物上,  是因?yàn)橛酶脑旌臀锤脑斓?PNA 單體,  混合制成骨 架的寡核苷酸類似物對(duì) DNA 和 RNA 有更好的雜交特 性[18],  而且骨架修飾能優(yōu)化 PNA 的特性,  如水溶性、生 物利用度等.  延長(zhǎng)骨架碳鏈會(huì)使 PNA  雜交活性顯著降 低[19] .  當(dāng)前研究較多的有以下幾個(gè)方面.


1.3.1.1    在骨架上引入支鏈
引入支鏈可使單體成為手性分子,  而對(duì)雜交性質(zhì)則 影響很小[20] .  常用幾種引入側(cè)鏈方法包括對(duì)經(jīng)典單體 合成方法的改進(jìn) ,   利用各種天然  α - 氨基酸 引入支 鏈[10,20,21,14]、不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)[22]、Ugi 4CC 反應(yīng)[23](圖 11)等.


前三種方法是對(duì)經(jīng)典 PNA  單體合成方法的改進(jìn). 其好處在于可以利用各種天然或非天然氨基酸原料,  原 料易得,  支鏈結(jié)構(gòu)類型多.  第四種方法由于用到了不對(duì) 稱催化氫化,  需用光學(xué)純催化劑,  現(xiàn)已不再應(yīng)用.  第五 種方法是以異腈、 羧酸、胺、醛或酮為原料的多組份縮 合反應(yīng).  圖 11 給出的僅為其中一例,  四種組份分別為對(duì) 叔丁基 -1- 環(huán)己烯 基異腈 (4-t-Bu-cyclohex-1-enyl  iso- cyande) 、N2-芐氧羰基-N9-羧乙基鳥(niǎo)嘌呤(N2-Z-N2-car- boxymethylguanine)、單叔丁氧羰基乙二胺(mono-Boc- ethylendiamine)、三甲基乙醛(pivalaldehyde).  此合成方法簡(jiǎn)單,  并可引入某些特殊的支鏈,  能大大擴(kuò)展 PNA 的 種類.


1.3.1.2    在骨架上引入環(huán)狀結(jié)構(gòu)
帶有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的 PNA 有很多,  其合成過(guò)程各異,  脯 氨酸由于其天然結(jié)構(gòu)特點(diǎn)成為研究的主要熱點(diǎn).  以下給 出幾個(gè)具有代表性的由 4-羥基脯氨酸或四氫吡咯衍生 物制備的骨架含五元環(huán)結(jié)構(gòu)的 PNA  單體的合成途徑. 圖 12[24~27] .

其它帶有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的 PNA 單體還有同為五元環(huán)的 1[28], 2[29], 3[30], 4[31],  及六元環(huán)的 5[32], 6[23] 以及帶有硫原 子的 7, 8[33](圖 13).


環(huán)狀結(jié)構(gòu)的引入對(duì) PNA 的性質(zhì)帶來(lái)許多新的變化. 如對(duì) 3 的研究表明,  其光學(xué)異構(gòu)體對(duì) Tm 的影響是不一致 的.  含有一個(gè)(2S,4R)單體的 PNA2  ∶ DNA 的 Tm 值比純經(jīng) 典 PNA 單體的 PNA2   ∶ DNA  的 Tm 值提高了 14  ℃ ,  而 (2S,4S)則降低了 20  ℃ .  因此,  對(duì)于骨架中有環(huán)狀結(jié)構(gòu) 的 PNA 單體應(yīng)成為今后研究的一個(gè)重點(diǎn).


1.3.2    改變堿基與骨架的聯(lián)接位置與方式,  采用非 酰胺鍵的方式將堿基聯(lián)于骨架中的碳原子上
文獻(xiàn)報(bào)道中主要有以下幾種連接方式(圖14): 堿基與骨架以無(wú)羰基的直鏈C—C鍵連接9[34]; 以烯鍵連接10[35]; 以環(huán)狀結(jié)構(gòu)連接 11[36]. 但由于這種改造方式使得PNA 的結(jié)構(gòu)有很大改變, 有可能會(huì)對(duì)雜交性質(zhì)產(chǎn)生較大的負(fù)面影響. 如Abdel-Aziz 等對(duì)單體 9 的研究發(fā)現(xiàn), 對(duì)于12聚的PNA低聚體, 兩端用單體9替換其中1~3個(gè)經(jīng)典單體, 只使其與DNA和RNA雜交的Tm值略有降低(△Tm≤10 ℃), 而在低聚體的中間插入一個(gè)單體, 就會(huì)顯著降低Tm值. 單體全部為9 的低聚體, 則沒(méi)有觀察到其與DNA或RNA的雜交.


1.3.3    對(duì)堿基的替代
圖 15 中的 12[37], 13[38], 14[39], 15[40] 已被試驗(yàn)用作堿 基的替代物,  并觀察到了與 DNA 的雜交.

1.4    PNA 低聚體的合成
PNA之間的連接類似于多肽, 因此PNA的合成可采用多肽固相合成技術(shù). 以Boc/Cbz保護(hù)策略為例, 其反應(yīng)過(guò)程如圖16所示[41.


PNA合成中應(yīng)注意選擇合適的N端和堿基保護(hù)策略. 雖然PNA單體合成用到的保護(hù)基很多, 但由于受到保護(hù)和脫除條件及固相合成的限制, 并不是任意兩個(gè)保護(hù)基都能作為PNA單體的N端和堿基保護(hù)基對(duì)(N端/堿基)的保護(hù)策略. 表 1 給出文獻(xiàn)中出現(xiàn)的一些保護(hù)策略.

2    PNA 的應(yīng)用


2.1    治療
從理論上看, PNA有發(fā)展為反義藥物的可能. 主要因?yàn)?(1)PNA不能被核酸酶和蛋白酶降解. (2)與DNA和RNA的結(jié)合力強(qiáng), 特異性高.(3)PNA與RNA結(jié)合的穩(wěn)定性遠(yuǎn)高于與DNA的結(jié)合.(4)PNA與DNA形成的PNA2/DNA三螺旋結(jié)構(gòu)能引起轉(zhuǎn)錄停止, PNA與RNA形成的PNA2/RNA能引起翻譯停止[46]. 這些特點(diǎn)都是反義寡核苷酸所不具備的.


研究表明, PNA 與 mRNA 結(jié)合能有效和特定地抑制 翻譯.  寡核苷酸的主要作用方式是通過(guò)調(diào)控 RNaseH  的 降解作用[47] .  而 PNA  主要依靠位阻影響,  包括結(jié)合在 DNA 抑制 RNA 酶的啟動(dòng)和延伸[48] 、結(jié)合在 RNA 轉(zhuǎn)錄 相關(guān)區(qū)抑制在轉(zhuǎn)錄區(qū)的結(jié)合和反應(yīng)[49] 、結(jié)合在 RNA 的 非轉(zhuǎn)錄 5'區(qū)以抑制與核糖體結(jié)合或翻譯[50] .


由于三鏈PNA2/DNA和PNA2/RNA結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定,因此PNA可以作為分子通道阻滯劑用于抑制DNA或RNA的酶反應(yīng). 端粒酶是由RNA和蛋白質(zhì)組成的核糖核酸和蛋白復(fù)合物, 負(fù)責(zé)維持染色體復(fù)制后端粒末端長(zhǎng)度, 用自身攜帶RNA 作模板, 通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄合成 DNA.PNA 可與體外的端粒酶中 RNA 有效和特異性的結(jié)合[51], 這一特性在通過(guò)脂質(zhì)體將PNA 導(dǎo)入的培養(yǎng)基細(xì)胞中也得到了證實(shí)[52].  由于在惡性腫瘤細(xì)胞中端粒酶有特別的活性, PNA可作為端粒酶抑制劑, 開(kāi)發(fā)成有效的抗癌藥物.


PNA 有抗 HIV 的作用.  研究顯示 PNA 可以結(jié)合于 逆轉(zhuǎn)錄酶的 RNA 模板阻礙逆轉(zhuǎn)錄酶的作用[53],  也可與 RNA 結(jié)合,  通過(guò)抑制 HIV 病毒復(fù)制的必要過(guò)程——二 聚體的形成,  來(lái)阻礙 HIV 的復(fù)制[54] .


Tyler  等[55]首先報(bào)道了僅通過(guò)腹腔注射,  非修飾的 PNA  就能夠阻礙注射進(jìn)大腦的神經(jīng)緊張素的作用,  表 明 PNA 可能穿過(guò)了血腦屏障.  其后,  另一個(gè)研究小組的 Bonnard 等[56]通過(guò)鼠腹腔注射抗阿片神經(jīng)肽 FF  (NPFF) 的 mRNA 的反義 PNA(三次,  10  mg/kg),  觀察到明顯的 抑制抗阿片神經(jīng)肽 FF (NPFF)的作用.  顯示 PNA 穿透了 血腦屏障與 NPFF 的 mRNA 結(jié)合. Adlerzc 等[58]對(duì)培養(yǎng)的 鼠小腦粒細(xì)胞和皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞體外研究發(fā)現(xiàn),  未修 飾 PNA  能大大下調(diào)阿耳茨海默病的一個(gè)致病因素—— 淀粉狀前體蛋白(amyloid precursor protein,  APP).  以上的研究表明, PNA 會(huì)在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基因相關(guān)病 癥和研究中發(fā)揮重要作用.


三鏈結(jié)構(gòu)的高穩(wěn)定性也使 PNA 可用于在細(xì)胞內(nèi)修 復(fù)突變的 DNA.  Faruqi 等[58]報(bào)道了 PNA 能被吸收入鼠 體內(nèi),  結(jié)合于基因靶點(diǎn),  會(huì)導(dǎo)致點(diǎn)突變、單堿基缺失或 插入,  其濃度只需要 10-7  mol/L.  此外,   由于將 PNA 連 于質(zhì)粒的特定部位,  不會(huì)影響質(zhì)粒的正常生理功能,  因 此 PNA  也可以作為藥物載體,  在其骨架上連接肽、蛋 白、藥物用于基因治療.


2.2   診斷
PNA的特性能夠解釋它在DNA診斷上的應(yīng)用. (1)PNA 的堿基序列鑒別力和穩(wěn)定性都好于寡核苷酸. (2)PNA能夠以鏈侵占的方式識(shí)別雙鏈DNA.(3)PNA與互補(bǔ)核酸的結(jié)合極大地改變了電泳遷移率. 因此PNA 能夠作為診斷探針用于檢測(cè)基因突變和錯(cuò)配分析.


利用堿基完全相配的DNA和不全相配DNA與互補(bǔ)PNA在結(jié)合條件上的不同, 通過(guò)控制雜交條件, 電泳能夠檢測(cè)到兩者的差異[59]. 該方法適用于篩選基因突變樣品.Igloi[60]將PNA固定于凝膠中, 在電泳中PNA會(huì)對(duì)互補(bǔ)寡核苷酸產(chǎn)生阻滯作用, 并且能在電泳中進(jìn)行特異性雜交. 這種方法能實(shí)時(shí)顯示PNA與互補(bǔ)DNA之間的雜交情況.


使用 PCR  Clamping  方法可以分析點(diǎn)突變部位[61]. 靶核酸 PCR 擴(kuò)增是檢測(cè)基因突變的一個(gè)重要步驟. PNA 與 DNA  的結(jié)合不能被 DNA 聚合酶識(shí)別,  鏈不能延伸, 擴(kuò)增不能進(jìn)行.  相反其突變型則可以很好地?cái)U(kuò)增.  使用 這一技術(shù)可以精確的證實(shí)點(diǎn)突變位置.
一種稱為熒光原位雜交(FISH)測(cè)定的方法和 PNA 探針技術(shù)結(jié)合,  已被用于癌癥和衰老研究.  PNA 探針與 DNA 探針聯(lián)合,  用于分析 X-ray 導(dǎo)致的染色體互換[62,63], 以及用于染色體異常診斷[64] .  PNA-FISH  也被用于醫(yī)學(xué) 診斷和環(huán)境樣品中檢測(cè)和鑒定細(xì)菌[65,66],  這種檢測(cè)非常 快速和靈敏,  但不能區(qū)分存活的和死亡的細(xì)菌.


2.3    分子生物學(xué)工具
除了上面提到的一些實(shí)驗(yàn)技術(shù),PNA還可用在分子生物學(xué)的許多方面. PNA 可以穩(wěn)定和序列特異性地與dsDNA 形成三鏈的侵占結(jié)合, 因此 PNA 能標(biāo)記質(zhì)粒DNA 載體[67]、靶標(biāo)肽[68]等. 這種標(biāo)記方法是不可逆的,但卻是非共價(jià)鍵結(jié)合和“生物學(xué)沉默”的標(biāo)記方法.


在PCR 擴(kuò)增過(guò)程中, 加入一端連有熒光信號(hào)基團(tuán)的特定序列PNA, 與DNA靶分子雜交, 通過(guò)檢測(cè)擴(kuò)增過(guò)程中隨著溫度變化, 雜交而改變的熒光強(qiáng)度, 可對(duì) PCR過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)[69,70].


3   存在的主要問(wèn)題與進(jìn)展


現(xiàn)在,  PNA  已經(jīng)成為一種非常有用分子生物學(xué)工 具,  但要成為一種基因治療藥物,  遇到很多障礙.  例如: 水溶性差、細(xì)胞膜通透性低、PNA/RNA 不能激活 RNase H、與靶序列結(jié)合無(wú)方向性等.  由于這些原因,  許多公司 和研究小組中斷了對(duì) PNA  的研究.  但是仍有許多研究 小組堅(jiān)持不懈地對(duì) PNA 進(jìn)行研究,  取得一些進(jìn)展,  部分 地解決了這些問(wèn)題.


由于 PNA  是電中性化合物且有自聚集的趨勢(shì),  因 此它的水溶性很差[71],  并會(huì)隨著鏈的增長(zhǎng)和嘌呤與嘧 啶比的增高而降低[72] .  在 PNA  的 C 端引入賴氨酸[71]和 在骨架上引入手性極性基團(tuán)[20]都能提高 PNA 的水溶性. Gildea 等[73]合成化合物 16, 17(圖 17),  連于 PNA 的 N 端, 也大大增加了 PNA 的水溶性.


由于受 PNA 體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)能力的限制,  早期對(duì) PNA 反 義作用的研究,  主要是限于體外無(wú)細(xì)胞體系.  將 PNA 與 蛋白等耦聯(lián)形成嵌合物,  能有效的使 PNA  透過(guò)細(xì)胞膜, 轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞 、細(xì)胞器或細(xì)胞核內(nèi).  Muratovska  等[74]將 PNA 與親脂性陽(yáng)離子基團(tuán)耦聯(lián),  可將 PNA 轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì) 胞的線粒體中. Eriksson 等[75]將 PNA 與細(xì)胞透過(guò)性多肽 耦聯(lián),  PNA 可以順利通過(guò) Escherichia  coli  菌的雙層膜, 速率與抗菌肽的速率相當(dāng). Cutron 等[76]將 PNA 與核定位信號(hào)肽和細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)肽聯(lián)接,  可以 PNA  轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核 內(nèi).  陽(yáng)離子脂質(zhì)體包裹是另一種轉(zhuǎn)運(yùn) PNA  的有效方法. 脂質(zhì)體不適合轉(zhuǎn)運(yùn)單一的 PNA,  但可以將 PNA 和 DNA 的雜交物[77]或嵌合物[78]轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi).


寡核苷酸的反義作用是通過(guò)激活 RNase  H  來(lái)實(shí)現(xiàn) 的,  而  PNA  的反義作用來(lái)自于立體阻斷.  但  PNA  和 DNA 的嵌合物卻能激活 RNase H[79]. PNA 的存在可提高 生物穩(wěn)定性和雜交的親和力,  而 DNA  則能提高水溶性 和透膜能力.


PNA 可以平行[3]或反平行[79] 的方式與 DNA 和RNA 雜交,  這有可能降低結(jié)合的特異性.  最初的研究希望通 過(guò)引入手性基團(tuán)改變 PNA  的這一特性[21] .  但結(jié)果顯示, 手性中心的引入只能略有改善而不完全解決這一問(wèn)題. 其后,  研究人員對(duì)骨架帶有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的 PNA  進(jìn)行了研 究,  結(jié)合的方向性識(shí)別仍只是有所改善[31] .


經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展, PNA 正逐漸走向成熟. 2002 年, ISIS  公司購(gòu)買了 PNA  的相關(guān)專利,  準(zhǔn)備將其發(fā)展為第 三代反義寡核苷酸,  這標(biāo)志著 PNA  成為藥物的前景已 逐漸被看好.  改進(jìn) PNA  的特性,  滿足 PNA 成為藥物的 需求,  仍將是今后 PNA 的研究重點(diǎn).


4  結(jié)論


現(xiàn)在, 肽核酸能與DNA和RNA特異性結(jié)合及化學(xué)和生物學(xué)穩(wěn)定性等特性使其在分子生物學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用, 也帶動(dòng)與之相關(guān)的化學(xué)、分子生物學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展. 但PNA能夠成為基因治療藥物, 仍有待于在細(xì)胞對(duì)PNA 的利用效果和安全性評(píng)價(jià)方面取得更大的進(jìn)展. 為此, 不同結(jié)構(gòu)的PNA單體相繼被合成出來(lái), 考察其各種低聚體和嵌合體的生物學(xué)特性, 以期得到具有更好的生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)特性的PNA,我們期待著第一種真正的PNA基因治療藥物的出現(xiàn).


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