摘要：智能構(gòu)建分子的工程設(shè)計是設(shè)計智能藥物遞送系統(tǒng)的關(guān)鍵基礎(chǔ)。作為一種新興的復(fù)雜遞送系統(tǒng)策略，肽藥物偶聯(lián)物 (PDC) 的強大功能歸因于智能接頭和多功能肽域。肽表現(xiàn)出廣泛的功能和特性，包括易于化學(xué)合成和多種修飾、可調(diào)節(jié)的生物相容性、多樣化的自組裝納米結(jié)構(gòu)、特異性識別/結(jié)合以及對細(xì)胞膜/細(xì)胞外基質(zhì)的深度滲透。此外，各種類型的接頭使 PDC 能夠根據(jù)疾病微環(huán)境或治療需求響應(yīng)性地釋放藥物。由于這些固有的優(yōu)勢，PDC 已被廣泛用于藥物遞送。在此，綜述了構(gòu)建智能PDCs常用的功能肽和連接子的最新進(jìn)展，旨在引起人們對PDC設(shè)計策略及其對抗擊各類疾病貢獻(xiàn)的廣泛關(guān)注，并為智能PDC藥物遞送系統(tǒng)的研究提供指導(dǎo)。
1 介紹
精細(xì)智能藥物遞送系統(tǒng)的研究旨在保證藥物安全、可控地釋放，以達(dá)到最佳的藥效和最小的副作用。多肽由于具有良好的生物相容性、生物降解性、自組裝性和不同的化學(xué)變異性，在構(gòu)建智能納米遞送系統(tǒng)方面引起了人們的極大興趣。用于構(gòu)建納米藥物的多肽通常長度為2-30個氨基酸殘基，通過設(shè)計20個氨基酸及其衍生物的序列和結(jié)構(gòu)可以獲得數(shù)千種功能和結(jié)構(gòu)。將功能性多肽與不同的藥物以共價或非共價方式結(jié)合，構(gòu)建基于多肽的遞送系統(tǒng)，可以產(chǎn)生良好的治療效果。因此，多肽在基因遞送方面具有優(yōu)勢。[1], 寡核苷酸[2]、蛋白質(zhì)[3]、小分子化療藥物[4]、無機藥物[5]，細(xì)胞[6]和其他治療物質(zhì)來治療各種疾病。各種各樣的氨基酸殘基，如親水性、疏水性、芳香性、酸性和堿性氨基酸，都可用于構(gòu)建功能性肽序列。這些不同的氨基酸為肽提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，以產(chǎn)生各種相互作用力。此外，在協(xié)同非共價相互作用的驅(qū)動下，肽可以自發(fā)形成明確的納米結(jié)構(gòu)，包括納米棒、管、纖維、球體和甜甜圈以及膠束（圖 1）[7]
肽類除了具有復(fù)雜、可調(diào)控的自組裝結(jié)構(gòu)外，還具有多種反應(yīng)基團，包括分解基團、氨基基團、巰基基團等，使得通過共價鍵連接藥物運輸更加容易和可行。此外，肽類還是一種參與生物體內(nèi)各種細(xì)胞功能的生物活性物質(zhì)，其功能是通過模仿特定的蛋白質(zhì)功能域?qū)崿F(xiàn)的。許多肽類可具有多種功能，如靶向性、歸巢性、細(xì)胞穿透性和血腦屏障穿透性。
近年來，研究人員利用PDCs的生物活性和自組裝潛能，成功獲得了不同的納米結(jié)構(gòu)，用于提高藥物化合物的治療效果。將藥物與自組裝肽序列結(jié)合后，肽片段可以帶動藥物組裝在一起，在水中形成穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)，除了作為功能組裝塊外，還能實現(xiàn)靶向、歸巢、穿透和響應(yīng)性釋放的目的。在分子水平上操控PDCs還意味著可以精確確定藥物偶聯(lián)反應(yīng)位點的數(shù)量和位置，從而控制PDCs的結(jié)構(gòu)。這種涉及PDCs的前藥策略可以顯著改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和釋放。促進(jìn)藥物在體內(nèi)的代謝和排泄（ADME），從而提高該類藥物的療效，這是理想藥物遞送載體的特性。
本綜述的第一部分報道了功能性肽及其構(gòu)建的PDCs的研究進(jìn)展。第二部分重點介紹了連接體化學(xué)設(shè)計和合成的最新進(jìn)展。第三部分重點研究了針對性強、穿透性強、響應(yīng)性強的按需/觸發(fā)釋放智能遞送系統(tǒng)構(gòu)建的不同貨物以及處于開發(fā)和臨床試驗階段的PDCs。我們的目標(biāo)是幫助讀者掌握基于肽的智能藥物遞送系統(tǒng)的多功能性。因此，本文將不涉及治療性肽的綜述。
2 功能肽結(jié)構(gòu)域
PDC 的多種功能主要取決于肽區(qū)的特性。例如，水溶性肽用于連接疏水性藥物以增加溶解度和藥物可藥性，自組裝肽形成 PDC 納米結(jié)構(gòu)；靶向肽改善靶位分布，穿透肽增強生物膜滲透性。已經(jīng)研究了使用一系列功能肽賦予 PDC 所需的效果，這些例子將在后面討論。
2.1 自組裝肽
自組裝是生命的一種基本現(xiàn)象，例如細(xì)胞膜的形成[8]、蛋白質(zhì)折疊[9]以及 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)[10]是生命最基本的組成部分之一。所有生物分子，包括肽，都是多功能的構(gòu)建塊，可形成明確定義結(jié)構(gòu)。自組裝肽設(shè)計的重點是了解各種分子間相互作用，包括氫鍵、靜電相互作用、π-π堆積、范德華力和色散力、金屬-配體復(fù)合物和熵力，例如疏水性和排斥體積相互作用[11，12] 此外，通過半胱氨酸引入二硫鍵也被用于驅(qū)動超分子組裝[13]更重要的是，調(diào)節(jié)這些相互作用以將肽或PDCs組裝成具有目標(biāo)結(jié)構(gòu)的遞送系統(tǒng)是構(gòu)建基于自組裝肽的遞送系統(tǒng)的決定性步驟。在本節(jié)中，我們報告了自組裝肽的一級和二級結(jié)構(gòu)特征的研究，總結(jié)了自組裝力研究的進(jìn)展，并介紹了調(diào)控PDCs形態(tài)的策略。
2.1.1 自組裝肽的結(jié)構(gòu)特征
自組裝肽的結(jié)構(gòu)包括肽的氨基酸序列的一級結(jié)構(gòu)；相鄰或緊密相鄰氨基酸之間的分子內(nèi)相互作用，產(chǎn)生的螺旋、β-折疊、反式或無序構(gòu)象等二級結(jié)構(gòu)；以及具有特定折疊結(jié)構(gòu)的分子間組裝[14]Costantini 等人總結(jié)了 PDBselect 數(shù)據(jù)集中氨基酸頻率及二級結(jié)構(gòu)狀態(tài)趨勢（表 1）[15]
多肽的氨基酸類型和序列特征是其組裝能力的基礎(chǔ)，具有組裝能力的多肽分子結(jié)構(gòu)往往具有明顯的特征，如兩親性、芳香性、分散電荷、不同電荷交替排列及對稱性等。兩親性多肽作為一類特殊的多肽，具有與傳統(tǒng)表面活性劑相似的性質(zhì)，兩親性多肽同時含有親水部分和疏水部分，對兩相均有親和力。根據(jù)疏水片段的組成可分為疏水片段全部由氨基酸殘基組成的表面活性肽（類表面活性劑肽）和疏水鏈由長烷基碳鏈組成的兩親性多肽。表面活性肽的疏水片段一般由若干個連續(xù)的疏水氨基酸殘基組成，親水片段含有一個或兩個帶一個或兩個正電荷或負(fù)電荷的氨基酸殘基，其結(jié)構(gòu)和大小與天然磷脂十分相似。對于兩親性肽而言，決定自組裝形態(tài)的關(guān)鍵在于親水片段和疏水片段的平衡，通過調(diào)節(jié)氨基酸的種類、數(shù)量和相對位置來改變其兩親性質(zhì)，從而控制組裝體的最終結(jié)構(gòu)其結(jié)構(gòu)和大小與天然磷脂十分相似。對于兩親性肽而言，決定自組裝形態(tài)的關(guān)鍵在于親水片段和疏水片段的平衡。通過調(diào)節(jié)氨基酸的種類、數(shù)量和相對位置來改變其兩親性，可以控制組裝體的最終結(jié)構(gòu)其結(jié)構(gòu)和大小與天然磷脂十分相似。對于兩親性肽而言，決定自組裝形態(tài)的關(guān)鍵在于親水片段和疏水片段的平衡。通過調(diào)節(jié)氨基酸的種類、數(shù)量和相對位置來改變其兩親性，可以控制組裝體的最終結(jié)構(gòu)[16–18]芳香肽主要包括一類含有芳香族氨基酸的多肽，如Phe、Tyr、Trp等，它們的芳香性不僅驅(qū)動多肽自組裝和凝膠化，而且可以調(diào)節(jié)體系的疏水性，芳香性作為一種強相互作用，可以提高多肽分子的自組裝能力[19]證明了對稱性也是自組裝分子的一個關(guān)鍵因素，因為對稱性減少了自組裝分子拼接時的界面類型[20，21]。
2.1.2 自組裝力
多肽可以在多種非共價鍵力的共同驅(qū)動下，如疏水作用、π-π堆積、靜電力、氫鍵等自組裝形成不同形貌和功能的組裝體。雖然這些非共價鍵的作用力相對較弱，但它們共同作用時，其作用強度不容忽視。深入探究多肽的自組裝行為及組裝體形成的機制，首要任務(wù)是了解各種非共價鍵力在組裝過程中的作用，為定向調(diào)控組裝體的形貌和尺寸提供依據(jù)。
疏水相互作用是肽自組裝的重要驅(qū)動力[16],疏水力的本質(zhì)是熵效應(yīng)[22]，疏水相互作用的能量相對較小，其能量約為4–8 kJ/mol[23],多肽中疏水殘基（丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸）的比例和數(shù)量可顯著影響多肽組裝體的納米結(jié)構(gòu)。一般來說，極性氨基酸和非極性氨基酸組成的多肽序列更容易形成球形結(jié)構(gòu)。非極性氨基酸在疏水力的作用下聚集形成疏水核心，親水極性氨基酸則排列在外側(cè)與水接觸。在高長寬比結(jié)構(gòu)（纖維、薄膜）的形成過程中，疏水力是促進(jìn)β-折疊橫向堆積的前提，而β-折疊橫向堆積對于組裝體寬度的進(jìn)一步積累至關(guān)重要[24，25],Groot等比較了Ile-Phe-和Val-Phe兩種自組裝短肽的自組裝行為，發(fā)現(xiàn)前者的自組裝能力弱于后者，并證實這是由于Ile-殘基少了一個CH3比Val殘基高，疏水作用降低，最終導(dǎo)致肽自組裝能力下降[26],在自組裝肽分子的C端和N端引入脂肪鏈可以有效提高自組裝結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性[27]Löwik等人發(fā)現(xiàn)，引入的脂肪鏈的長度會影響疏水相互作用的強度，從而穩(wěn)定和增強自組裝的能力不同[28]有研究證明，通過增加肽的疏水性或減少親水性氨基酸的數(shù)量，自組裝后形成的納米結(jié)構(gòu)可以從納米囊泡轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米管和納米帶。Wang等[29]. 使用兩親肽 A6K和A9K 探討了疏水相互作用對肽分子自組裝結(jié)構(gòu)的影響。他們觀察到 A9K 可以自組裝成低縱橫比結(jié)構(gòu)，例如納米球或短納米棒（圖 3a).然而，隨著疏水比的降低，可以通過A形成高縱橫比的纖維結(jié)構(gòu)6鉀（圖 3b) 表明，當(dāng)疏水比增加時，自組裝肽傾向于聚集形成球形結(jié)構(gòu)。相比之下，Meng 等人[30]. 發(fā)現(xiàn)疏水相互作用的增加會改變組裝結(jié)構(gòu)的形態(tài)，從不規(guī)則的聚集體變?yōu)榍蛐文遗荩詈笞優(yōu)榧{米管結(jié)構(gòu)（圖 3c), 這一看似矛盾的結(jié)論可能是由于同種電荷間存在較強的排斥力，而作為親水組分的K，其數(shù)量越多，產(chǎn)生的排斥阻力越大，因此，肽的自組裝形貌是由疏水相互作用和靜電排斥之間的平衡決定的。Zhao et al[31]. 觀察到乙腈 (ACN) 破壞疏水相互作用，并報道了其對自組裝的影響。如圖所示圖 3d, KI 的原纖維4K由四個β-折疊組成，其中I4β 折疊片起疏水核心的作用。在水中，觀察到肽分子緊密堆積形成原纖維，纖維內(nèi)部充當(dāng)疏水核心，水分子傾向于從兩個 β 折疊片之間逸出。然而，在乙腈/水混合物（1:1 摩爾比）和乙腈中，肽分子堆積不太緊密，溶劑分子也分布在疏水核心中。分子動力學(xué)模擬進(jìn)一步表明，乙腈分子可以進(jìn)入肽的疏水部分并削弱疏水相互作用，從而破壞相鄰折疊片之間的連續(xù)性[32]這些獨特的結(jié)構(gòu)不僅可以作為支架構(gòu)建各種納米器件，還可以用于裝載藥物，實現(xiàn)藥物的控制釋放。33，34]。
π-π堆積相互作用又稱芳香相互作用，主要發(fā)生在π-π共軛體系中，其力能為8–12 kJ/mol[35],與一般的疏水相互作用不同，π-π積累相互作用具有方向性，涉及具有特定空間排列的疏水相互作用。通常有三種積累形式，包括邊對面相互作用、偏移堆積構(gòu)象和面對面堆積幾何結(jié)構(gòu)（圖 4a）[36],π-π堆積主要是由芳香族氨基酸殘基（如苯丙氨酸[37，38], 色氨酸[39]和酪氨酸[40]) 在肽序列中。其他芳香基團的引入[41]，例如 Fmoc 基團[42]和二茂鐵[43]，也能產(chǎn)生π-π堆積。在含有芳香環(huán)的肽結(jié)構(gòu)中，這種環(huán)的有序堆積引導(dǎo)肽組裝體的定向生長，最終形成更加緊密有序的納米結(jié)構(gòu)[44，45],π-π的積累不僅提高了肽分子的自組裝能力[46，47] 而且在一些病理性淀粉樣蛋白聚集過程中起著決定性作用[48，49],比如，淀粉樣斑塊的堆積是臨床判斷阿爾茨海默�。ˋD）的金標(biāo)準(zhǔn)[50],促使淀粉樣蛋白自聚集的主要力量是蛋白質(zhì)中芳香族氨基酸殘基之間π-π鍵的積累，因此，破壞淀粉樣蛋白分子間的π-π相互作用常被用于抑制淀粉樣斑塊的形成，以探索AD的治療策略。KLVFFAK是KLVFFAE Aβ（16–22）的一個突變體，當(dāng)KLVFFAK肽段中的第二個苯丙氨酸被甘氨酸取代（KLVFGAK）后，π-π堆積作用比KLVFFAK弱得多，因此橫向生長的驅(qū)動力明顯減弱，自組裝由較寬的帶狀結(jié)構(gòu)變?yōu)檩^窄的納米纖維結(jié)構(gòu)（圖 4b, c)[51],此外，π-π堆積可以降低自組裝肽的臨界聚集濃度，提高組裝結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和其他力學(xué)性能[52，53]。
無方向性的靜電力包括同電荷吸引和異電荷排斥。靜電力來源于肽序列中的酸性或堿性氨基酸。靜電作用雖然比較弱，能量為0.5～4kJ/mol，但對肽自組裝的影響較大。在以靜電力為主導(dǎo)的肽結(jié)構(gòu)中，同電荷產(chǎn)生的靜電排斥力往往表現(xiàn)為肽自組裝的阻力或穩(wěn)定力。帶電片段一般為親水鏈，遇水膨脹，疏水片段遇水坍塌收縮聚集形成內(nèi)核。所形成的膠束的尺寸取決于疏水核的表面張力與親水殼中相鄰片段的靜電排斥之間的平衡。與同種電荷排斥相反，正電荷和負(fù)電荷之間的靜電引力可以控制肽分子的聚集行為，并使它們以正電荷和負(fù)電荷殘基彼此接近的方式自組裝。Ramachandran 發(fā)現(xiàn)，在靜電引力的作用下，帶相反電荷的肽可以自發(fā)聚集并組裝在一起，形成能夠負(fù)載藥物和功能蛋白的肽載體正負(fù)電荷間的靜電引力可以控制肽分子的聚集行為，使其自組裝，使帶正電和帶負(fù)電的殘基相互靠近。Ramachandran發(fā)現(xiàn)，在靜電引力的作用下，帶相反電荷的肽可以自發(fā)聚集組裝在一起，形成能夠負(fù)載藥物和功能蛋白的肽載體正負(fù)電荷間的靜電引力可以控制肽分子的聚集行為，使其自組裝，使帶正電和帶負(fù)電的殘基相互靠近。Ramachandran發(fā)現(xiàn)，在靜電引力的作用下，帶相反電荷的肽可以自發(fā)聚集組裝在一起，形成能夠負(fù)載藥物和功能蛋白的肽載體[54]當(dāng)帶相反電荷的氨基酸殘基分布在肽序列的兩端時，肽在自組裝過程中傾向于采用反向平行的分子排列[55，56],Stupp等研究證實，帶相反電荷的氨基酸殘基間靜電引力作用下形成的納米纖維具有更強的熱穩(wěn)定性[57]. 利用蒙特卡羅模擬研究了肽自組裝過程中靜電相互作用對維持組裝形貌的重要性。結(jié)果表明，納米纖維親水表面帶電氨基酸殘基之間的靜電相互作用可以穩(wěn)定纖維結(jié)構(gòu)[58]通過探究分子凈電荷對自組裝的影響，發(fā)現(xiàn)整體凈電荷為1最有利于自組裝纖維的形成[59]。
自組裝體系的pH值是影響靜電效應(yīng)的重要因素，調(diào)節(jié)pH值會導(dǎo)致多肽電荷的變化，進(jìn)而改變多肽的排列方式，引發(fā)自組裝從纖維到納米管的轉(zhuǎn)變�；诖艘�(guī)律，設(shè)計出最短自組裝離子互補肽分子KFFE[60]. Honggang Cui 等人證明了肽 EF4E 和 KF4帶一種電荷的 K 只能在同種電荷排斥條件下形成窄的扭曲帶和細(xì)纖維。有趣的是，當(dāng)帶相反電荷的 E 和 K 殘基被引入到同一個 EF 中時4K肽，正負(fù)電荷相互中和，屏蔽了分子間的靜電排斥，組裝體橫向生長，最終形成一條寬帶。本文前面提到的不同分子相應(yīng)組裝體的形成機理如圖所示圖 5a[61]。
肽的氨基酸序列與其自組裝結(jié)構(gòu)密切相關(guān)[32，62],通過改變肽氨基酸殘基的序列，可以得到完全不同的一維納米結(jié)構(gòu)[62]. 如圖所示圖 5b，肽C16H31 OVEVE和具有交替親水和疏水氨基酸殘基的C16H31 OEVEV可以形成更寬的帶。相比之下，肽C16H31 OVVEE 和不交替排列的C16H31 OEEVV只能形成較細(xì)的纖維。這是因為VEVE和EVEV的交替排列可以很好地分散電荷，降低EE之間的排斥力。在EEVV和VVEE的連續(xù)排列中，兩個帶電氨基酸EE彼此靠近，靜電排斥力較強。同樣，研究還發(fā)現(xiàn)，盡管I4K2和 KI4K 具有相同數(shù)量和種類的氨基酸, 其組裝形態(tài)存在明顯差異 (圖 5c). 對于I4K2，分子一端帶正電的K殘基導(dǎo)致體系產(chǎn)生強烈的靜電排斥，從而削弱β-片層之間的疏水吸引力，從而形成細(xì)納米纖維。相反，KI帶電殘基4K位于分子兩端，對稱的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致兩端的K引起的靜電斥力大大減弱，而且疏水相互作用受靜電效應(yīng)的影響較小。
氫鍵是一種特殊的范德華力，具有方向性和飽和性。通常情況下，氫鍵強度大于范德華力，小于共價鍵。肽主鏈之間的氫鍵能約為4–12 kJ/mol[23]由于肽結(jié)構(gòu)中含有較多的C=O和NH基團，可以形成較多的氫鍵（N-H…O）。氫鍵是影響肽二級結(jié)構(gòu)的重要因素，分為分子內(nèi)氫鍵和分子間氫鍵。與傳統(tǒng)表面活性劑的結(jié)構(gòu)相比，兩親性肽最大的區(qū)別在于分子骨架中存在大量氫鍵，促使組裝體沿長軸方向生長，這也是為什么表面活性劑一般傾向于形成球形或棒狀結(jié)構(gòu)，而肽傾向于形成纖維狀結(jié)構(gòu)的原因。Zhu et al[63]證明氫鍵能使具有交替親水性和疏水性氨基酸殘基的肽形成β-折疊結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)垂直于纖維的長軸排列，從而避免纖維的扭曲或彎曲。因此，由氫鍵驅(qū)動的β-折疊的形成導(dǎo)致肽分子自組裝和聚集，形成具有高長徑比的圓柱形納米纖維、納米帶和納米管[63–67],Pahrump 等人發(fā)現(xiàn)納米纖維核心中四個氨基酸殘基之間的分子間氫鍵可以使肽傾向于形成垂直于納米纖維長軸的 β 片層結(jié)構(gòu)。由此揭示了富含氫鍵的分子傾向于形成高縱橫比的纖維結(jié)構(gòu)[68],相比之下，遠(yuǎn)離核心的氨基酸殘基在自組裝和維持纖維穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)剛性方面的作用較弱。氫鍵的破壞或改變導(dǎo)致圓柱形納米纖維的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，例如長纖維的幾何形狀發(fā)生改變，導(dǎo)致球形膠束，甚至自組裝肽形態(tài)消失[69]。
肽的自組裝是由多種非共價鍵力驅(qū)動的，這些力決定了肽分子向不同方向生長，從而形成不同形貌的組裝體。只有在充分理解上述非共價鍵力的基礎(chǔ)上，才能通過調(diào)節(jié)各種非共價鍵力的相對大小來有效控制組裝體的形貌和尺寸。
2.2 采用PDCs的可轉(zhuǎn)化納米藥物
將藥物與自組裝肽結(jié)合可形成各種納米遞送系統(tǒng)，可適應(yīng)靶向性、長期滯留性和提高藥物穩(wěn)定性。此外，粒徑和形態(tài)對納米遞送系統(tǒng)的清除率、穿透效率、靶向滯留和細(xì)胞器分布有相當(dāng)大的影響[70]例如，約100納米的納米粒子有利于增強滲透性和保留效應(yīng)（EPR）的血管外滲[71],但不利于深入腫瘤組織。小納米粒子（<20納米）具有深入腫瘤組織、核膜通透性好的優(yōu)勢，但粒徑太小不易被機體清除，在腫瘤內(nèi)蓄積不足[72]，與球形顆粒相比，具有高長徑比的納米纖維和棒狀形狀在腫瘤部位保留和細(xì)胞攝取方面具有明顯優(yōu)勢[73]相比之下，較大的纖維狀和棒狀納米結(jié)構(gòu)更容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)捕獲，靜脈給藥后存在栓塞風(fēng)險[74]，因此，尋找一種集成多種形態(tài)優(yōu)勢的智能形態(tài)轉(zhuǎn)化遞送系統(tǒng)引起了廣泛的研究興趣。對于自組裝的PDCs，可以通過調(diào)控自組裝力實現(xiàn)形態(tài)轉(zhuǎn)化，賦予PDCs優(yōu)越的治療效果。
最近，越來越多的研究興趣轉(zhuǎn)向調(diào)控PDC自組裝力，根據(jù)特定疾病治療的需要定制自組裝肽的納米結(jié)構(gòu)，甚至讓自組裝納米結(jié)構(gòu)根據(jù)疾病的特征響應(yīng)性地發(fā)生形態(tài)變化，并被預(yù)期和證實可達(dá)到更好的效果。基于形態(tài)對藥物ADME的影響，研究人員致力于開發(fā)各種可變形納米粒子（NPs）。各種響應(yīng)策略已被利用來觸發(fā)PDCs的尺寸和形狀變化，例如體內(nèi)交聯(lián)或殼分離[75]。
例如，Zhang等人設(shè)計的一種無毒可轉(zhuǎn)化肽[76]。這些肽能夠在水溶液中自組裝成可注射的球形膠束，注射后一旦靶向結(jié)合癌細(xì)胞上的 HER2，它們就會交聯(lián)形成納米纖維，在癌細(xì)胞表面形成響應(yīng)。交聯(lián)纖維的覆蓋有效地破壞了 HER2 二聚化并導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡（圖 6). Chen 等報道了由多胺引發(fā)的形態(tài)可轉(zhuǎn)變的超分子肽納米藥物，其由超分子單元（葫蘆[7]脲 (CB[7])）、β-片層形成單元（肽 FFVLK）和藥物單元（喜樹堿 (CPT)）組成。FFVLK-CPT 共軛物通過 CB[7]-Phe-主客體相互作用與 CB[7] 非共價復(fù)合，隨后自組裝成 NP，當(dāng) CB[7] 通過癌細(xì)胞中過表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)精胺解離時，NP 可以轉(zhuǎn)化為微纖維，顯著增強 CPT 在癌細(xì)胞中的積累和保留，并降低體內(nèi)系統(tǒng)毒性（圖 7）[77]. 龔等人[78]將疫苗與肽結(jié)合，設(shè)計出一種具有可改變形態(tài)的高效抗腫瘤疫苗。腫瘤的酸性微環(huán)境可誘導(dǎo)納米疫苗發(fā)生顯著的形態(tài)變化，從納米球（直徑約 100 納米）到納米片（長度或?qū)挾葹閹孜⒚祝�。成熟的組裝體可以機械地破壞內(nèi)體膜，抗原肽被直接運送到細(xì)胞質(zhì)中。重新組裝的納米片還通過激活特定的炎癥途徑來增強腫瘤免疫力。
大量研究表明，棒狀納米粒子循環(huán)時間較長，有利于藥物在病灶內(nèi)持續(xù)蓄積，而球形納米粒子具有深度細(xì)胞穿透能力[79]。因此，Wang 等人[80]. 開發(fā)了一種基于腫瘤調(diào)控的智能膠束系統(tǒng)，稱為HEKM，該系統(tǒng)由棒狀顆粒組成，這些顆粒受腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)而轉(zhuǎn)變?yōu)楦〉哪z束。納米球形膠束足夠小，可以在腫瘤中聚集，實現(xiàn)深層滲透。這種棒球轉(zhuǎn)化的納米遞送系統(tǒng)增強了阿霉素（DOX）的細(xì)胞靶向性、內(nèi)化性和腫瘤治療能力，提高了治療效果（圖 8）。
2.3 靶向肽
PDCs 的應(yīng)用目標(biāo)是通過延長較短的循環(huán)半衰期和提高靶向效率來增強化療藥物的療效。常用的靶向策略包括通過 EPR 效應(yīng)被動靶向腫瘤組織，以及利用靶位高表達(dá)或特異性表達(dá)的受體實現(xiàn)靶向藥物遞送。與傳統(tǒng)抗體等高分子量和復(fù)雜結(jié)構(gòu)的靶向配體相比，小分子靶向肽受到越來越多的研究關(guān)注�；谠谀[瘤血管上廣泛過表達(dá)的整合素家族成員，最典型的腫瘤歸巢肽基序是 RGD[81]. 科伊武寧[82]等報道α5β1整合素結(jié)合劑均含有RGD，環(huán)狀肽表現(xiàn)出比線性結(jié)合更強的結(jié)合力。隨后，發(fā)現(xiàn)了許多具有腫瘤穿透能力的RGD序列（記為iRGD，“i”代表內(nèi)化）[83]，在過去的幾十年里，iRGD 在許多腫瘤模型中增強了藥物的積累和療效[84，85].2018年，iRGD作為吉西他濱和abraxane的胰腺癌添加劑進(jìn)入I期臨床試驗（臨床試驗號：NCT03517176）。
另一種腫瘤靶向肽是細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 靶向肽，因為 ECM 的成分在幾乎所有實體腫瘤中都過度表達(dá)。關(guān)于 ECM 靶向肽的報告包括纖連蛋白域外 B (EDB-FN) 和肌腱蛋白-C 結(jié)合肽 [86，87], 層粘連蛋白-巢蛋白復(fù)合物結(jié)合肽[88]、基質(zhì)金屬蛋白酶靶向肽、結(jié)締組織生長因子 (CTGF/CCN2) 結(jié)合肽[89]以及源自胎盤生長因子 (PlGF-2) 的 ECM 結(jié)合肽[90]Hubbell 及其同事通過模仿天然配體開發(fā)了 ECM 結(jié)合肽，這些肽在癌癥治療方面具有令人興奮的應(yīng)用。另一個具有巨大潛力的例子是 Bicycle Therapeutics 開發(fā)的肽-藥物偶聯(lián)物 (BT1718)[91]BT1718由雙環(huán)配體組成，通過二硫鍵可裂解的連接體與美登木素偶聯(lián)，可靶向ECM中的基質(zhì)金屬蛋白酶14（MMP-14）。BT1718的I/IIa期試驗正在基于晚期實體瘤患者（三陰性乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌；臨床試驗編號：NCT03486730）進(jìn)行。
此外，病變部位特異性表達(dá)的不同受體也是靶向肽的重要靶點。例如，乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌等癌癥中過表達(dá)的LHRH受體，為靶向藥物輸送提供了極好的策略。將DOX和2-吡咯烷-DOX與LHRH靶向肽結(jié)合，可以增加癌細(xì)胞的靶向性，降低藥物毒性。Lindgren等[92]. 鏈接 YTA2和 YTA4肽與甲氨蝶呤結(jié)合形成PDC。與游離甲氨蝶呤相比，結(jié)合復(fù)合物使靶酶二氫葉酸還原酶的作用增加了15-20倍。源自細(xì)胞表面蛋白的細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）肽序列可以被白血病T細(xì)胞特異性地內(nèi)吞。ICAM-1肽可以與治療藥物連接，從而可以提高藥物在癌癥和自身免疫治療中的有效性。這種疾病的治療效果減少了化療的副作用。Jeffrey等人發(fā)現(xiàn)10和20聚體的天冬氨酸和谷氨酸在靶向骨折方面非常有效。他們的實驗表明，酸性氨基酸的短寡肽可以將肽有效載荷定位到骨折處91。比對照非靶向肽有效載荷有效 9 倍[93]. 更多的酸性肽結(jié)合物正在研究中用于選擇性地將各種藥物輸送到骨骼，包括激素、抗生素、小干擾 RNA (siRNA) 和基因治療[94–98]表 2。
2.4 細(xì)胞穿透肽
細(xì)胞膜是一道重要的生理屏障，限制了許多蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子和納米載體（脂質(zhì)體、膠束、納米顆粒）跨質(zhì)膜運輸，因此提高藥物透過細(xì)胞膜的效率尤為重要。細(xì)胞穿透肽（CPPs）來源于轉(zhuǎn)運蛋白的轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，是一類能穿透細(xì)胞膜的小分子短肽，一般由5~30個氨基酸殘基組成。穿透肽富含精氨酸、賴氨酸等堿性氨基酸，具有生理條件下帶正電荷、兩親性、穿透細(xì)胞膜能力強等特點。它可以在體內(nèi)和體外快速導(dǎo)致藥物及其載體跨越細(xì)胞膜屏障，是最有前途的藥物輸送載體之一[138]自1994年Fawell等報道第一個來源于HIV-1蛋白（RKKKRRQRRR）的細(xì)胞穿透肽Tat以來，已發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞穿透肽，包括TAT、MAP、transportan和富含Arg/Lys殘基的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)肽VP22。CPP內(nèi)化的多種模型已被提出，與CPP跨膜相關(guān)的被廣泛認(rèn)可的機制主要是能量獨立的直接跨膜機制（包括倒膠束模型[139]，孔隙形成[140]以及“地毯”模型[141，142]）；另一類是能量依賴性內(nèi)吞作用（包括小窩和網(wǎng)格蛋白非依賴或依賴性途徑[143–145]和巨胞飲作用[146]）CPP 內(nèi)化模型的摘要如下：圖 9a。
隨著CPPs作用機理的逐漸闡明，大量更高效的功能性滲透劑序列被合成[147]，腫瘤滲透仍然是 CPP 研究的重點，腫瘤特異性 CPP 結(jié)合物遞送策略如下圖 9b. 此外，跨越血腦屏障是 CPP 開發(fā)的另一個有希望且具有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。已發(fā)現(xiàn)更多 CPP 能夠?qū)⑸窠?jīng)治療藥物運送到腦實質(zhì)中。這些 CPP 無需受體即可穿透血腦屏障，由短的兩親性和/或陽離子序列組成，具有通過吸附介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞機制跨越細(xì)胞膜的能力[148]此外，基于 CPP 的其他功能也得到了發(fā)展，以增強跨 BBB 能力，包括對特定受體的強親和力和介導(dǎo)轉(zhuǎn)胞吞作用的能力[149]（圖 10)。Kwon等人設(shè)計了一種基于穿透肽TAT-天冬酰胺酶復(fù)合物的針對淋巴細(xì)胞白血病的有效遞送系統(tǒng)[150]. 除了增強腫瘤滲透性之外，CPP 還被用于口服胰島素的嘗試。據(jù)報道，R8 肽被用于修飾胰島素 NPs 以克服粘液和上皮屏障，使胰島素生物利用度提高 1.9 倍，因此顯示出口服肽/蛋白質(zhì)遞送的巨大潛力[151]從之前的開創(chuàng)性工作來看，CPPsite 2.0 數(shù)據(jù)庫包含大約 1850 個 CPP 序列，預(yù)計這一數(shù)字將繼續(xù)增加[152]. 超過 25 種 CPP 結(jié)合藥物正在臨床開發(fā)中，用于治療炎癥、疼痛、癌癥、心臟病和衰老等多種疾病[153–156]表 3。
總結(jié)了近幾十年來報道的大量細(xì)胞穿透肽的研究，這些肽已成功應(yīng)用于增強蛋白質(zhì)、核酸和小分子藥物的功效。
2.5 反應(yīng)肽
響應(yīng)性肽將受到系統(tǒng)/外部環(huán)境變化的影響，以刺激肽自組裝或藥物釋放，包括溫度、pH、酶、GSH 和離子濃度等，為肽藥物輸送系統(tǒng)的構(gòu)建提供可控性。溫度響應(yīng)性肽通常用于構(gòu)建可注射的熱響應(yīng)水凝膠，用于藥物輸送和細(xì)胞封裝。例如，來自彈性蛋白 (ELP) 的五肽序列 VPGXG 的寡聚重復(fù)序列在低于 35°C 的溫度下溶解，在體內(nèi)注射后在體溫 (37°C) 下形成水凝膠。因此，ELP 樣肽可使細(xì)胞和其他治療劑在室溫下與溶液中的自身結(jié)合，并在生理溫度下形成凝膠狀基質(zhì)，用于組織工程和其他醫(yī)療應(yīng)用。有幾種疾病會導(dǎo)致 pH 平衡改變，例如炎癥和癌癥。肽也可以合理設(shè)計以響應(yīng)酸性，然后釋放被捕獲的分子，例如藥物、蛋白質(zhì)和核酸。癌細(xì)胞的局部細(xì)胞外 pH 值可能比健康細(xì)胞低 0.5-1 個 pH 單位，這允許使用 pH 響應(yīng)肽對酸性患病組織而不是健康組織具有更高的靶向特異性肽也可以合理設(shè)計，使其對酸性作出反應(yīng)，然后釋放被捕獲的分子，如藥物、蛋白質(zhì)和核酸。癌細(xì)胞的局部細(xì)胞外 pH 值可能比健康細(xì)胞低 0.5-1 個 pH 單位，因此，通過使用 pH 響應(yīng)肽，可以對酸性患病組織（而不是健康組織）實現(xiàn)更高的靶向特異性肽也可以合理設(shè)計，使其對酸性作出反應(yīng)，然后釋放被捕獲的分子，如藥物、蛋白質(zhì)和核酸。癌細(xì)胞的局部細(xì)胞外 pH 值可能比健康細(xì)胞低 0.5-1 個 pH 單位，因此，通過使用 pH 響應(yīng)肽，可以對酸性患病組織（而不是健康組織）實現(xiàn)更高的靶向特異性[187]. 梁等人[188]成功制備了一種新型 pH 響應(yīng)肽兩親納米組裝體；在這里，它的二級結(jié)構(gòu)可以從 pH 7.4 時的 β 片層變?yōu)?pH 5.0 時的 α 螺旋，從而導(dǎo)致形態(tài)從納米球演變?yōu)榧{米纖維。Matthew 等人報道了一種 pH 響應(yīng)肽基納米纖維組裝體，該組裝體利用葡萄糖氧化酶 (GOx) 通過消耗形成的生理葡萄糖“燃料”來降低局部 pH 值，從而驅(qū)動非平衡肽水凝膠網(wǎng)絡(luò)。在低血糖發(fā)作期間，血糖下降導(dǎo)致 GOx 產(chǎn)生的葡萄糖酸減少，生理環(huán)境中的 pH 值升高。pH 響應(yīng)肽水凝膠隨著 pH 值的升高而溶解并釋放胰高血糖素，提供葡萄糖-pH 響應(yīng)納米纖維水凝膠方法來輸送胰高血糖素來對抗低血糖[189]。
一些反應(yīng)性肽可作為酶底物，其藥物遞送特性會受到體內(nèi)酶的影響。據(jù)報道，多種酶在腫瘤部位和缺血區(qū)域聚集的頻率更高，例如 MMP、組織蛋白酶和堿性磷酸酶。Jin Zhang 等[190]. 開發(fā)了MMP-2響應(yīng)嵌合肽，該肽可以在生理條件下自組裝成球形NP，當(dāng)酶MMP-2在腫瘤部位過表達(dá)時，通過降低CAC值轉(zhuǎn)化為長納米纖維。球形到纖維的轉(zhuǎn)變可以增加腫瘤中的貨物Gd 3+濃度，從而改善MRI信號。此外，Jinseong Kim等人制備的前藥NP[191].由自組裝的蛋白酶B特異性可裂解肽（FRRG）和DOX結(jié)合物組成，通過癌細(xì)胞中過度表達(dá)的蛋白酶B介導(dǎo)的酶促降解特異性釋放DOX。
3 連接片段
連接基是延長PDC循環(huán)時間和控制貨物響應(yīng)性釋放的關(guān)鍵，一般選擇多肽末端（包括多肽的N端或C端）和半胱氨酸端基作為連接位點，由于末端連接對多肽功能影響不大，馬來酰亞胺-半胱氨酸Michael加成反應(yīng)具有反應(yīng)動力學(xué)快、選擇性高、反應(yīng)條件溫和等特點，被廣泛用于PDC合成反應(yīng)位點[192]。此外，由于許多肽在序列中僅含有一個半胱氨酸殘基作為反應(yīng)位點，因此可以提高偶聯(lián)效率。連接子必須在循環(huán)中表現(xiàn)出穩(wěn)定性，以防止藥物過早和非特異性釋放，這對PDCs在體內(nèi)運輸過程中的穩(wěn)定性起著至關(guān)重要的作用。連接子的設(shè)計取決于涉及PDCs的機制和疾病治療的需要。連接子的變化賦予遞送系統(tǒng)多種功能，這將對整個系統(tǒng)的性能和藥物負(fù)載產(chǎn)生重大影響。用于PDCs的連接鍵類型多種多樣，可分為可裂解和不可裂解形式[193]可裂解的連接鍵包括酶或化學(xué)介導(dǎo)的裂解以及涉及 pH 和三肽谷胱甘肽 (GSH) 的微環(huán)境微反應(yīng)裂解表4。
健康組織細(xì)胞的pH值為7.4，而實體腫瘤組織內(nèi)微環(huán)境的pH值低于正常組織。195，196]。利用腫瘤微環(huán)境的溫和酸性，許多pH敏感的化學(xué)鍵被用于控制治療藥物從靶位PDCs中的釋放。這些鍵在體內(nèi)循環(huán)pH下是穩(wěn)定的，但可以在酸性pH下水解，包括縮醛、亞胺、肼和各種酸響應(yīng)性肽片段。GSH可以裂解一系列可摻入接頭的化學(xué)鍵，包括二硫鍵、硫酯/硒化物/碲、二硒化物/二碲化物、二茂鐵和金屬硫醇接頭。腫瘤中的GSH水平很高。在藥物遞送方面，局部增加的GSH濃度有利于控制有效載荷的釋放。升高的GSH濃度以促進(jìn)接頭的裂解被用于多種腫瘤靶向策略。酶切連接物是治療 PDC 的另一種常見策略。二肽 Val-Ala 或 Val-Cit 是廣泛使用的酶切連接物。這兩種二肽在人體循環(huán)中都表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，并且僅在組織蛋白酶或羧酸酯酶 1 存在下才會被切割[193]MMP 廣泛存在于體內(nèi)，已成為眾多研究的主題。例如，Tang 等人[197]等利用MMP-2敏感肽(PVGLIG)作為藥物紫杉醇與肽偶聯(lián)物的連接序列，這種新的給藥系統(tǒng)可以控制紫杉醇的釋放，從而在膠質(zhì)瘤患者中獲得更好的抑制效果。朱等研究了對MMP-2敏感的八肽(GPLGIAGQ)，它能在腫瘤部位釋放膠束、siRNA等，減少藥物在非靶組織的釋放[198，199此外，還可以通過接頭的設(shè)計來增加藥物負(fù)載[200]。
4 處于開發(fā)和臨床試驗階段的 PDC
4.1 貨物
評價哪些候選藥物可以轉(zhuǎn)化為PDCs的標(biāo)準(zhǔn)主要包括增強循環(huán)穩(wěn)定性和提高效率的證據(jù)。可裂解連接子釋放的貨物必須有一個可行的連接點。一般來說，候選藥物的IC50較低50溶解性極差[218].PDC 中使用的貨物示例包括 DOX[219]、紫杉醇（PTX）[220–222], 柔紅霉素[223]和吉西他濱[224]涉及這些腫瘤治療劑的主要障礙與水溶液中的溶解性差、對腫瘤組織的滲透性差以及對健康細(xì)胞的不良影響有關(guān)。為了解決這些問題，傳統(tǒng)上會使用賦形劑來溶解不溶性藥物，但這種策略會帶來進(jìn)一步的問題，例如添加溶劑的毒性作用。例如，除其他副作用外，Kolliphor EL 已用于“溶解”紫杉醇 (Taxol) 作為乳劑，并且與過敏反應(yīng)和周圍神經(jīng)病變有關(guān)[225]將抗癌藥物與親水性肽結(jié)合不僅可以緩解這種溶解度問題，還可以提供引入額外功能的機會[226]。
為了克服化療藥物DOX循環(huán)時間有限和脫靶毒性的局限性，Chilkoti等人[209]. 開發(fā)了一種白蛋白結(jié)合肽綴合物ABD-DOX。PDCs可使腫瘤部位DOX的富集濃度增加4倍，并可進(jìn)一步將DOX的藥效持續(xù)時間延長120倍。水溶性差和毒性大限制了鬼臼毒素（PPT）在臨床癌癥治療中的應(yīng)用。周等[227]設(shè)計了一種基于肽的PPT綴合物，提高了藥物的溶解度，大大降低了游離PPT的溶血活性，顯著提高了抗癌療效。吉西他濱的快速血漿降解、全身毒性和耐藥性大大削弱了其作用并顯著降低了其療效。最近開發(fā)的改進(jìn)常規(guī)化療的方法之一是基于PDCs將化療藥物直接靶向癌細(xì)胞，大大提高了吉西他濱的治療指數(shù)。此外，對于許多生物大分子如蛋白質(zhì)和核酸以及納米載體（脂質(zhì)體、膠束和納米顆粒）來說，細(xì)胞膜是制約它們跨膜運輸?shù)闹匾砥琳�。因此，提高藥物的�?xì)胞膜穿透效率至關(guān)重要。將疏水性藥物與親水性肽組合可以改變分子極性，有效提高膜穿透能力。許多細(xì)胞穿透肽已被成功用于增強蛋白質(zhì)、核酸和小分子藥物的功效。例如，帶正電荷的細(xì)胞穿透肽已被用于連接帶負(fù)電荷的核酸大分子，以構(gòu)建納米遞送系統(tǒng)來治療各種遺傳疾病。此類方法可以提高核酸大分子在體內(nèi)的穩(wěn)定性和跨膜能力。許多穿膜肽已被成功用于增強蛋白質(zhì)、核酸和小分子藥物的藥效。例如，帶正電荷的穿膜肽已被用于連接帶負(fù)電荷的核酸大分子，構(gòu)建納米遞送系統(tǒng)來治療各種遺傳疾病。此類方法可以提高核酸大分子在體內(nèi)的穩(wěn)定性和跨膜能力。許多穿膜肽已被成功用于增強蛋白質(zhì)、核酸和小分子藥物的藥效。例如，帶正電荷的穿膜肽已被用于連接帶負(fù)電荷的核酸大分子，構(gòu)建納米遞送系統(tǒng)來治療各種遺傳疾病。此類方法可以提高核酸大分子在體內(nèi)的穩(wěn)定性和跨膜能力。228，229段氏等設(shè)計了一種具有強膜穿透性和抗腫瘤活性的穿透肽-PTX偶聯(lián)物，增強了PTX的抗腫瘤活性，同時克服了PTX溶解性差和腫瘤耐藥性的問題[230]。
4.2 臨床試驗中的 PDC
盡管 PDC 的結(jié)構(gòu)與抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC) 相似，但這些功能性肽偶聯(lián)物比 ADC 具有多種優(yōu)勢，包括選擇性、更深的腫瘤滲透、快速外滲和更慢的腎臟清除。PDC 藥物 Lu-dotatate177 已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準(zhǔn)用于治療胃腸道胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[231]。然而，還有更多的PDCs處于開發(fā)階段，例如TH1902，一種裝載多西他賽的PDC，用于治療三陰性乳腺癌和卵巢癌。TH1904是一種裝載DOX的PDC，可用于治療卵巢癌。這兩種PDC都靶向癌癥中sortilin 1 (SORT1)受體的過度表達(dá)，包括三陰性乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)直腸癌、皮膚癌和胰腺癌[232]另一種基于稱為自行車肽的組合物的 PDC 藥物也非常受歡迎。自行車肽通常長度為 9-20 個氨基酸，序列中有三個半胱氨酸殘基。這些半胱氨酸殘基與小分子接頭反應(yīng)，將肽限制為剛性構(gòu)象。自行車毒素結(jié)合物可用作藥物分子的轉(zhuǎn)運蛋白。藥物附著在自行車肽上，以確保構(gòu)象不受阻礙[233]. 多種自行車療法已進(jìn)入針對特定腫瘤的臨床試驗[234]表 5。
總結(jié)了美國FDA網(wǎng)站上發(fā)表的涉及PDCs的臨床研究進(jìn)展報告（https://www.fda.gov/）。
5 結(jié)論和未來展望
本綜述強調(diào)了PDC作為構(gòu)建改進(jìn)的智能藥物輸送系統(tǒng)的多樣化工具的潛力，包括其易于合成、功能多變、藥物負(fù)載廣泛、形態(tài)多樣性和可調(diào)性。與ADC相比，由于肽區(qū)和連接片段的出色多功能設(shè)計，PDC具有更多的機會和可能性。盡管具有這些優(yōu)勢，PDC在進(jìn)入臨床時仍面臨許多挑戰(zhàn)。主要挑戰(zhàn)之一是其穩(wěn)定性差和腎臟清除速度快。PDC必須在循環(huán)中保持穩(wěn)定，以防止細(xì)胞毒性有效載荷的預(yù)先釋放和隨之而來的全身暴露。為了治療實體瘤，通常需要更長的PDC循環(huán)時間，以便有足夠的時間將PDCs遞送至惡性組織并穿透。NP封裝的PDCs和PEG化代表了延長PDCs在體內(nèi)半衰期的有吸引力的策略。除了傳統(tǒng)的劑型和給藥途徑（如靜脈或肌肉注射）外，還應(yīng)探索新的給藥策略，如鼻腔和舌下PDC給藥，以避免PDC降解。在抗菌領(lǐng)域，雖然在設(shè)計和優(yōu)化更有效的抗菌肽或藥物方面取得了越來越多的成就，但設(shè)計PDCs以選擇性地靶向特定種類的細(xì)菌而不是廣譜細(xì)菌仍然是一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)。限制PDC研究的另一項關(guān)鍵技術(shù)是缺乏用于PDC測試的專有藥代動力學(xué)方法。開發(fā)高效的PDCs需要設(shè)計出具有多種功能的功能肽，利用人工智能系統(tǒng)的海量數(shù)據(jù)分析能力，探索組裝形貌與氨基酸類型和序列之間的關(guān)系，實現(xiàn)PDCs自組裝結(jié)構(gòu)和藥物釋放的精準(zhǔn)調(diào)控。促進(jìn)PDCs的科學(xué)轉(zhuǎn)化，還需要在合成技術(shù)上做出努力，包括控制雜質(zhì)、保證藥物的穩(wěn)定性等。實現(xiàn)PDC自組裝結(jié)構(gòu)和藥物釋放的精準(zhǔn)調(diào)控。促進(jìn)PDCs的科學(xué)轉(zhuǎn)化，還需要在合成技術(shù)方面下功夫，包括控制雜質(zhì)、保證藥物的穩(wěn)定性等。實現(xiàn)PDC自組裝結(jié)構(gòu)和藥物釋放的精準(zhǔn)調(diào)控。促進(jìn)PDCs的科學(xué)轉(zhuǎn)化，還需要在合成技術(shù)方面下功夫，包括控制雜質(zhì)、保證藥物的穩(wěn)定性等。
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