摘要：利鈉肽受體（NPR）家族包括利鈉肽受體A（NPRA）、利鈉肽受體B（NPRB）及利鈉肽受體C（NPRC）。除NPRC、NPRA和NPRB屬于鳥苷酸環(huán)化酶受體家族的成員。NPR家族廣泛分布于人體中，具有多種生理功能。NPR家族在許多惡性腫瘤中表達，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要調(diào)控作用。NPR家族在惡性腫瘤中的表達和功能已在許多動物模型和研究中得到證實，但NPR家族表達的機制尚不清楚，對其機制的研究尚未應用于腫瘤的臨床治療。該文綜述了NPR家族在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其潛在的臨床價值。
利鈉肽受體（natriuretic peptide receptor, NPR）以其廣泛的生理功能而聞名，除了穩(wěn)定心血管系統(tǒng)外，其還與免疫、炎癥及癌癥有關[1-3]。目前為止，已發(fā)現(xiàn)了心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide, ANP）、腦利鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）、C型利鈉肽（C-type natriuretic peptide, CNP）等8種利鈉肽激素[4]。ANP主要產(chǎn)生于心房，BNP最初是在豬腦提取物中發(fā)現(xiàn)的，存在于人腦，但更多存在于心室。近期研究表明，血清BNP與新生兒持續(xù)性肺動脈高壓及老年肺部感染的病情程度具有相關性[5-6]。CNP是家族的第3個成員，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、垂體前葉、腎臟、血管內(nèi)皮細胞[7]。這些肽有3個膜受體，即利鈉肽受體A（natriuretic peptide receptor A, NPRA）、利鈉肽受體B（natriuretic peptide receptor B, NPRB）、利鈉肽受體C（natriuretic peptide receptor C, NPRC）。NPR家族主要通過受體結合調(diào)控機體各種代謝和生理功能。NPRA和NPRB從其配體激素中獲取信息并激活下游信號通路。NPRC主要是一種清除受體，主要參與這些激素的清除或降解。本文就NPR家族及其受體結合在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及潛在的臨床價值進行綜述。
1 NPR家族的結構和功能
NPRA也被稱為NPR1或GC-A。人類NPRA基因長度約16 kb，位于1q21～22上，編碼1 061個氨基酸肽，包括21個外顯子和21個內(nèi)含子[8]。該基因首先被3個不同的組在3個不同的模型中克隆出來，如小鼠、大鼠和豬[9]。NPRA基因啟動子中含有SP1、SP3、cGMP反應元件結合蛋白（CREBP）和維生素D受體（VDR），這些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控NPRA的表達。NPRA是一種135 kDa的單跨膜肽同源二聚體，包含至少4個不同的結構域，包括450個氨基酸胞外配體結合結構域、21個殘基疏水跨膜結構域和566或568個氨基酸胞內(nèi)結構域。后者進一步劃分為1個250個氨基酸的蛋白激酶同源結構域、1個41個氨基酸的兩性螺旋鉸鏈區(qū)和1個250個氨基酸的鳥苷酸環(huán)化酶c端催化結構域，呈正二聚體結構[10]。NPRA是鳥苷酸環(huán)化酶細胞表面受體家族的成員[11]，NPRA被生理濃度的ANP和BNP所激活[12]。NPRA的激活順序為ANP≥BNP>CNP[13]。NPRA在心臟、腎臟、肺、肝臟、脂肪細胞、各種器官及一些癌癥中都有表達[1，13]，其對心血管穩(wěn)定、炎癥及癌癥起關鍵調(diào)節(jié)作用[14-15]，參與了各種生理和病理反應。
NPRB也被稱為NPR2或GC-B。人類NPRB基因長度約為16.5 kb，位于9p21～12上，包含22個外顯子[16]。1989年，SCHULZ與他的團隊首次克隆了大鼠的NPRB基因[17]。NPRB的拓撲結構與NPRA相似，其屬于鳥苷酸環(huán)化酶的細胞表面受體家族[13]，NPRB被CNP特異性激活[12]，NPRB激活的順序為CNP>ANP≥BNP[13]。NPRB在軟骨和骨形態(tài)發(fā)生中起關鍵作用，NPRB基因純合子突變的缺失可導致短肢侏儒癥，也稱為肢端發(fā)育不良[18]。其在維持心率和竇房結功能方面也起到重要作用[19]。NPRB在多種器官中表達，包括心臟、大腦、子宮、卵巢、腎、肺、肝臟及脂肪細胞，且在一些癌癥中也有表達[17，20-21]。NPRB的廣泛表達表明其在許多生理、病理過程中發(fā)揮作用。
NPRC也被稱為NPR3。人類NPRC基因長度約為65 kb，位于5p14～p13上，包含8個外顯子和7個內(nèi)含子[22]。小鼠NPRC基因位于15號染色體上，由YANAKA等首次在小鼠中克隆[23]。NPRC的胞外結構域與NPRA和NPRB約30%相同，這與環(huán)化酶連接的受體不同，其僅僅含37個胞內(nèi)氨基酸，沒有鳥苷酸環(huán)化酶活性[24]。與NPRA和NPRB不同，NPRC是一種由二硫鍵連接的同型二聚體[25]。NPRC啟動子具有SP1、AP-2、YY-1、E2F和CREB轉(zhuǎn)錄因子的結合位點[23]。MAACK等[26]提出該受體在生物學上是沉默的，并作為利鈉肽的特異性清除結合位點，這種受體被稱為清除受體。但近年來研究[27]發(fā)現(xiàn)，NPRC對維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)定有著關鍵作用。BNP和CNP可以與NPRC結合并進行清除和降解。NPRC對利鈉肽激素的親和力順序為ANP>CNP>BNP[13]。NPRC的表達受多種生理因素的影響。據(jù)報道，NPRC在高血壓、糖尿病和肥胖患者中的表達非常高，缺乏體力活動會增加NPRC的表達，而定期的體育鍛煉或活動會抑制NPRC的表達[28]。NPRC也廣泛表達于心臟、肺、腎上腺、大腦皮質(zhì)、小腦、肝臟、脂肪細胞及一些癌癥中[28]。
2 NPR家族在惡性腫瘤中的作用
NPRA和NPRC在惡性腫瘤中的作用已經(jīng)有很多的報道，但關于NPRB的報道較少。本文主要討論NPRA和NPRC在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用（見表1）。
NPRA在癌癥中的研究可以追溯到1993年。OHSAKI等[29]首次在人小細胞肺癌細胞系和HeLa細胞中發(fā)現(xiàn)了功能性NPRA。VESELY等[30]進一步研究了利鈉肽受體與癌細胞增殖的關系。研究表明，NPRA在多種人類癌細胞中表達，其中包括乳腺癌細胞[30]、前列腺癌細胞等[1]。NPRA由于其廣泛的生理功能，在許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。KONG等[31]首先研究了NPRA在腫瘤發(fā)生中的直接作用。動物模型結果顯示，缺乏NPRA可以保護C57BL/6小鼠免受肺癌、皮膚癌和卵巢癌的影響。在疾病模型中，下調(diào)NPRA可以抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，提示NPRA可能成為一種新的抗癌治療靶點；其研究還表明，NPRA在腫瘤細胞（A549、B16等）中過表達。NPRA可以通過調(diào)節(jié)干細胞的募集和血管生成來導致腫瘤的進展[32]。在乳腺癌[33]、胃癌[34]、舌鱗狀細胞癌[35]和食管癌[36]中，NPRA可通過不同的途徑（MMP2、MMP9、HIF-1α等）來提高VEGF水平，促進血管生成，從而促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。在前列腺癌[1]和胃癌[37]，NPRA可通過抑制腫瘤細胞凋亡來促進腫瘤進展。有研究表明，在胃癌中[38]，抑制NPRA的表達可以通過JNK和p38通路，促進胃癌細胞周期阻滯、細胞死亡和凋亡。
NPRC在癌癥中的研究近年來才被提及，但NPRC作為一個新興的靶點，在癌癥發(fā)生、發(fā)展的機制研究中具有巨大的潛力。NPRC作為一種清除受體，一般起著抑癌的作用。在結直腸癌[39]，腎透明細胞癌[40]和肝癌[41]，NPRC可被上游長鏈非編碼RNA調(diào)控。過表達NPRC可抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，從而發(fā)揮抗癌作用。在骨肉瘤中[42]，NPRC可通過阻斷PI3K/Akt通路來抑制骨肉瘤細胞的生長。
3 NPR家族在惡性腫瘤診療中的臨床價值
NPR家族在許多惡性腫瘤組織中表達，與腫瘤的診斷、分期及預后密切相關。在食管鱗狀細胞癌和胃癌中，NPRA的表達與淋巴結轉(zhuǎn)移和（TNM）分期相關[36，38]，對預測腫瘤發(fā)展有重要作用；NPRA與舌鱗狀細胞癌中VEGF的表達及腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有關[35]，這可能是一個預后因素；NPRA的表達也與前列腺癌的臨床分期呈正相關[1]。NPRB基因在前列腺癌中的表達與腫瘤體積和惡性程度有關，NPRB可成為鑒別良、惡性組織的一種手段[43]。在前列腺癌模型中，NPRC可成為前列腺癌早期診斷的靶點[44]。
Isatin是一種天然的雜環(huán)苷衍生物，可下調(diào)NPRA的表達，抑制氣道炎癥[45]。Isatin對癌癥的治療很有前景，異構素普遍存在于人體中，其不僅是鳥苷酸環(huán)化酶的抑制劑，也是許多其他酶和受體的抑制劑，例如組蛋白去乙�；�、碳酸酐酶[46]。異素雜交劑在許多惡性腫瘤中發(fā)揮抗癌作用，但其鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑途徑的抗癌機制尚未闡明[47]。此外，Isatin hybrids具有良好的抗癌活性，例如，Semoxind和舒尼替尼可用于治療許多癌癥[47-48]。
分子印跡聚合物納米顆粒（MIPNPS）對ANP具有親和力和選擇性，可降低癌癥中ANP的水平，抑制ANP/NPRA信號通路[49]。編碼NP73-102的質(zhì)粒[前心房利鈉肽的NH（2）末端肽]的異位表達下調(diào)了NPRA的表達，抑制了A549細胞的肺轉(zhuǎn)移和BALB/c小鼠的腫瘤發(fā)生，過表達NP73-102可顯著誘導黑色素瘤細胞（B16）的凋亡[31]。血管緊張素Ⅱ可抑制NPR1基因的轉(zhuǎn)錄，下調(diào)心臟中NPRA的表達[50]。親環(huán)素A是免疫抑制劑環(huán)孢素A的受體，可與NPRA結合，催化Pro 822、902或958的順反異構化，從而使NPRA失活，已成為癌癥治療的靶點[51]。微生物多糖HS-142-1是一種利鈉肽拮抗劑，可抑制NPRA和NPRB的激活和結合，但對NPRC無影響[52]。
在神經(jīng)母細胞瘤細胞系中，NPRC類似物發(fā)揮抗增殖作用，而NPRA和NPRB促進神經(jīng)母細胞瘤的增殖[53]。一般來說，NPRA和NPRB具有促癌作用，而NPRC具有抑癌作用。NPRC作為一種清除受體，可與ANP、BNP和CNP結合，并進行清除和降解。NPRC是否可以抑制NPRA信號通路還未有研究證明，如果存在大量的NPRC，其是否可以抑制利鈉肽激素與NPRA和NPRB的結合，NPRC作為這些信號通路的起點，其作為抑癌靶點的作用機制還需要更多的研究去證明。
4 結論與展望
本文就NPR家族在許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用進行綜述。許多動物模實驗已經(jīng)證明，NPRA家族在許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。然而，由于缺乏合適的NPRA抗體，NPRA在人體組織中表達的研究有限。目前，NPR家族主要有3個應用領域。①NPRA在多種癌癥中的促癌作用，可使其抑制作用的研究尤為重要。②NPR家族在腫瘤中的表達與腫瘤的體積、分期、轉(zhuǎn)移和分化密切相關，可作為診斷和預后的參考指標。③NPRC作為一種清除受體，通常發(fā)揮抗癌作用，其可以與NPRA競爭配體，抑制其信號通路。NPR家族作為一種抗癌靶點，尚未應用于臨床，目前仍處于研究階段。然而，由于NPR家族在人體中的廣泛作用，對其深入研究尤為重要，不僅為癌癥的診斷和治療提供新的思路，而且在利鈉肽激素的研究中也是重大突破。
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