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多肽在癌癥治療中的多功能作用
瀏覽量:400 | 2024/8/31 12:40:06


摘要:與抗體相比,肽在體內(nèi)的親和力較低,半衰期較短。相反,肽在組織滲透和細(xì)胞內(nèi)化方面比抗體更有效。無論肽的優(yōu)缺點如何,它們都已被用作腫瘤歸巢配體,用于將載體(如納米顆粒、細(xì)胞外囊泡和細(xì)胞)和貨物(如細(xì)胞毒性肽和放射性同位素)輸送到腫瘤。此外,腫瘤歸巢肽已通過接頭與小分子或化療藥物等貨物結(jié)合,以合成肽-藥物偶聯(lián)物。此外,肽選擇性地與細(xì)胞表面受體和蛋白質(zhì)結(jié)合,例如免疫檢查點、受體激酶和激素受體,隨后阻斷它們的生物活性或用作激素類似物。此外,進入細(xì)胞的肽與細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合并干擾蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。因此,肽作為癌癥治療中的多功能參與者具有巨大的應(yīng)用潛力。


與抗體相比,肽具有某些缺點,例如親和力較低、從體內(nèi)排泄較快(或在體內(nèi)的半衰期較短)、易受蛋白酶介導(dǎo)的降解。相反,與抗體相比,肽具有優(yōu)點,包括深層組織滲透、高效內(nèi)化進入細(xì)胞、對骨髓和肝臟的免疫原性和毒性較低、易于通過化學(xué)方法進行修飾 。表1總結(jié)了肽相對于抗體的優(yōu)缺點。目前,市場上有 80 多種肽類治療藥物,包括用于治療 2 型糖尿病的胰高血糖素樣肽-1 利拉魯肽 (Victoza®) 和用于治療前列腺癌的生長抑素類似物亮丙瑞林 (Lupron®) 。此外,肽類藥物還用于識別肽模擬表位、生產(chǎn)疫苗和繪制蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用表位。本文重點介紹了肽在靶向治療中的多功能應(yīng)用;肽可以將載體(如納米顆粒、細(xì)胞外囊泡 (EV) 和細(xì)胞)和貨物(如細(xì)胞毒性肽、放射性同位素和小分子)遞送至靶細(xì)胞;抑制或拮抗細(xì)胞表面受體和蛋白質(zhì);并干擾細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。本文所述的各種肽、載體和貨物總結(jié)在圖1中。

腫瘤歸巢肽作為靶向配體


肽靶向納米粒子遞送


腫瘤歸巢肽已用于通過肽與細(xì)胞表面受體或結(jié)合伙伴之間的直接相互作用將納米顆粒引導(dǎo)至癌細(xì)胞。一般而言,它們被設(shè)計為腫瘤細(xì)胞特異性的,以增強納米顆粒進入腫瘤細(xì)胞的內(nèi)化。納米顆粒上肽的多價標(biāo)記增加了肽的結(jié)合親和力。此外,肽與納米顆粒的結(jié)合往往可以保護肽免受蛋白酶介導(dǎo)的降解。最著名的腫瘤歸巢肽是 RGD 肽,包括 RGD4C (ACDCRGDCFCG) 和 Cilengitide™ (RGDfV),它們與腫瘤血管的血管生成內(nèi)皮細(xì)胞中過表達的 αvβ3 整合素結(jié)合,從而抑制血管生成。RGD肽與藥物或載藥納米顆粒的結(jié)合已在癌癥治療中得到深入研究。內(nèi)化RGD或iRGD(CRGDR/KGPDC)是RGD肽的改良版本,不僅與αV整合素結(jié)合,而且還增加了藥物的組織滲透性。RGD基序與腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中表達的αV整合素結(jié)合會誘導(dǎo)蛋白酶介導(dǎo)的iRGD肽裂解,產(chǎn)生兩種肽,即CRGDR/K和GPDC。隨后,含有C末端CendR基序(R/KXXR/K)的CRGDR/K肽與神經(jīng)纖毛蛋白-1結(jié)合,激活內(nèi)吞途徑。因此,iRGD 無論是與藥物結(jié)合還是共同給藥,都能增加藥物的組織滲透性。


線粒體蛋白p32或gC1qR在腫瘤中過度表達,在腫瘤細(xì)胞、腫瘤淋巴系統(tǒng)和部分髓系細(xì)胞(如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM))中細(xì)胞表面表達異常。當(dāng)與p32結(jié)合的LyP-1肽(CGQKRTRGC)結(jié)合時,納米顆粒白蛋白結(jié)合紫杉醇Abraxane在腫瘤組織中積累,并且比非靶向Abraxane更有效地抑制腫瘤生長。血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)主要在腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞表面表達.載紫杉醇納米粒子與VEGFR-2結(jié)合肽K237肽(HTMYYHHYQHHL)結(jié)合,有效抑制血管生成活性并誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和腫瘤組織壞死。白細(xì)胞介素4受體(IL4R),特別是II型IL4R,由IL4Rα和IL13Rα1組成,與相應(yīng)的對照組織相比,它在乳腺、肺、頭頸部腫瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等主要腫瘤中上調(diào)。IL4RPep-1肽(CRKRLDRNC)是一種IL4R結(jié)合肽,可以增強納米粒子向IL4R過表達腫瘤的遞送。此外,與M1極化的抗腫瘤巨噬細(xì)胞相比,IL4R在M2極化的促腫瘤TAM中表達較高,這使得IL4R成為向TAM靶向藥物遞送的潛在靶點。甘露糖受體CD206也被認(rèn)為是M2型巨噬細(xì)胞的細(xì)胞表面標(biāo)志物。用mUNO肽(CSPGAK)(一種CD206結(jié)合肽)標(biāo)記的納米粒子可促進向M2型TAM的選擇性藥物遞送,并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型從M2重編程為M1。用于遞送納米粒子的腫瘤歸巢肽總結(jié)在表2中。

肽靶向遞送EV或外泌體


EV 或外泌體是從細(xì)胞分泌到循環(huán)中的內(nèi)源性納米顆粒。它們可以攜帶 DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)并將它們分布在細(xì)胞之間。在裝載治療劑的外泌體表面標(biāo)記腫瘤歸巢肽可以減少癌癥治療中的主要不良副作用。外泌體的表面修飾通過兩種方法進行:基因工程和非基因工程。利用基因工程,樹突狀細(xì)胞 (DC) 已被改造為分泌表達 Lamp2 的外泌體,Lamp2 是一種外泌體膜蛋白,與神經(jīng)元特異性 RVG 肽 (YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG) 融合,隨后,RVG 肽引導(dǎo)的外泌體被用于靶向 γ-氨基丁酸 (GABA) 受體,將短干擾 RNA 遞送至腦中的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞,誘導(dǎo)靶基因敲除,而其他組織中的非特異性攝取可忽略不計。同樣,小鼠未成熟樹突狀細(xì)胞被基因改造以分泌表達與 iRGD 肽 (CRGDR/KGPDC) 融合的 Lamp2 蛋白的外泌體,并顯示出對 αv 整合素陽性乳腺癌細(xì)胞的高效靶向藥物遞送,從而抑制腫瘤生長. 經(jīng)基因工程改造后,表達與 GE11 肽 (YHWYGYTPQNVI)(一種表皮生長因子受體 (EGFR) 結(jié)合肽)融合的血小板衍生生長因子受體跨膜結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外泌體可選擇性地將 let-7a microRNA 遞送至乳腺癌組織。此外,經(jīng)基因工程改造后,表達 pH 敏感的融合 GALA 肽 (WEAALAEALAEALAEHLAEALAEALEALAA) 的腫瘤細(xì)胞衍生外泌體可有效地將腫瘤抗原遞送至樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中,并通過主要組織相容性復(fù)合體 I 類分子促進樹突狀


細(xì)胞的腫瘤抗原呈遞


外泌體表面也已使用脂質(zhì)膜錨、靜電相互作用和配體-受體相互作用進行了非遺傳修飾。M1巨噬細(xì)胞衍生的外泌體用NF-κBp50siRNA和miR-511-3p轉(zhuǎn)染以促進M1極化,并使用磷脂錨用IL4R靶向IL4RPep-1肽(CRKRLDRNC)進行表面修飾;這些構(gòu)建體通過將IL4R高和M2極化的TAM重新編程為M1樣表型來抑制腫瘤進展.通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體相互作用,用轉(zhuǎn)鐵蛋白偶聯(lián)的超順磁性納米粒子對血液外泌體進行表面修飾,通過靜電相互作用用L17E內(nèi)體溶解肽(IWLTALKFLGKHAAKHEAKQQLSKL)進行表面修飾,以及通過錨定到脂質(zhì)膜上用膽固醇偶聯(lián)的miR-21抑制劑進行表面修飾,可增加腫瘤蓄積和藥物輸送,并實現(xiàn)有效的內(nèi)體逃逸.用包含烷基鏈(C16)、光敏劑(原卟啉IX)和核定位信號肽(PKKKRKV)的嵌合肽(C16K-原卟啉IX-PKKKRKV)進行表面標(biāo)記的外泌體可以增強光敏劑的核輸送,并通過光動力療法有效抑制腫瘤生長,用于遞送EV的腫瘤歸巢肽總結(jié)于表3中。


肽引導(dǎo)的細(xì)胞遞送


在過繼細(xì)胞療法中,增強細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的腫瘤歸巢需求很高。因此,嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞已被用來解決這一限制。CAR-T細(xì)胞經(jīng)過基因改造,可表達由針對腫瘤抗原(如CD19)的抗體、T細(xì)胞受體zeta鏈的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域和共刺激結(jié)構(gòu)域組成的嵌合受體。相反,細(xì)胞表面的非基因修飾可以降低由細(xì)胞基因工程引起的意外風(fēng)險。使用基于磷脂的膜錨標(biāo)記有IL4R結(jié)合IL4RPep-1肽(CRKRLDRNC)的CTL在攜帶B16F10黑色素瘤的小鼠中表現(xiàn)出增強的腫瘤歸巢和抗腫瘤生長活性.除了CTL之外,在細(xì)胞表面與E-選擇素靶向肽(CGSDITWDQLWDLMK)結(jié)合的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)通過干細(xì)胞上的肽與內(nèi)皮細(xì)胞上的E-選擇素之間的相互作用表現(xiàn)出可控的粘附和滾動。此外,使用聚丙烯酰胺接頭和生物素/鏈霉親和素相互作用對MSC進行非遺傳表面修飾,使其與唾液酸LewisX碳水化合物結(jié)合,顯示出在內(nèi)皮上強勁滾動,并且在體內(nèi)更有效地歸巢于發(fā)炎組織,比未標(biāo)記的MSC。


肽靶向細(xì)胞毒肽


具有固有細(xì)胞毒性的陽離子兩親性肽具有以下優(yōu)勢:它們可以減輕腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性并具有廣譜抗腫瘤活性。相反,它們也存在缺點,包括膜通透性差、治療活性不理想和結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。典型的例子是KLAKLAKKLAKLAK或(KLAKLAK)2促凋亡肽,它最初是作為抗菌肽開發(fā)的。在哺乳動物細(xì)胞中,它會觸發(fā)線粒體膜破壞和細(xì)胞色素C釋放,隨后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。封裝在介孔納米粒子中的(KLAKLAK)2肽可誘導(dǎo)線粒體腫脹和細(xì)胞凋亡.將(KLAKLAK)2肽與靶向氨基肽酶N的CNGRC肽相結(jié)合,通過靶向血管生成腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中的酶有效抑制腫瘤生長.與IL4R結(jié)合的IL4RPep-1肽(CRKRLDRNC)融合的(KLAKLAK)2肽對表達IL4R的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出選擇性細(xì)胞毒性,并增強細(xì)胞對化療的敏感性.靶向IL4R的(KLAKLAK)2肽作用于IL-4R高和M2極化的TAM以及腫瘤細(xì)胞,并降低腫瘤微環(huán)境中M2型TAM的比例,此外,由CD44v6結(jié)合肽(CNLNTIDTC和CNEWQLKSC)、Her-2結(jié)合肽(YCDGFYACYMDV)、前列腺腫瘤靶向肽(SMSIARL)和膀胱腫瘤靶向肽(CSNRDARRC)引導(dǎo)的(KLAKLAK)2肽可有效抑制腫瘤生長,對正常組織的影響極小。

此外,其他細(xì)胞毒性或溶解肽,如防御素1(ACYCRIPACIAGERRYGTCIYQGRLWAFCC)、天蠶素B(KWKVFKKIEKMGRNIRNGIVKAGPAIAVLGEAKAL)、爪蟾抗菌肽(GIGKFLHSAKKFGKAFVGEIMSNS)和皮抑菌肽(ALWKEVLKNAGKAALNEINNLVG),可增加膜通透性并促進細(xì)胞死亡。乳鐵蛋白5衍生物(PAWRKAFRWAWRMLKKAA)也表現(xiàn)出對腫瘤細(xì)胞的選擇性細(xì)胞毒性。eMTD肽(KLNFRQKLLNLISKLFCSGT)由Noxa蛋白的BH3結(jié)構(gòu)域和線粒體靶向結(jié)構(gòu)域組成,通過與電壓依賴性陰離子通道2相互作用導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷和壞死性細(xì)胞死亡。此外,由前列腺特異性膜抗原(PSMA)底物與膜破壞性阿米巴變形蟲H3肽(GFIATLCTKVLDFGIDKLQLIEDK)連接的肽對表達PSMA的LNCaP前列腺癌細(xì)胞具有高度活性,但對PSMA陰性的PC3前列腺癌細(xì)胞則無活性。本節(jié)中描述的細(xì)胞毒性肽總結(jié)在表4中。


肽靶向放射性核素:肽受體放射性核素治療


肽受體放射性核素治療 (PRRT) 涉及將腫瘤歸巢肽與放射性核素或放射性同位素組合作為治療物質(zhì)。PRRT 的優(yōu)點包括其在遞送放射性核素方面的選擇性,從而減少全身副作用,以及其對晚期、無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的有效控制;然而,對健康器官(尤其是骨髓)的放射誘導(dǎo)毒性仍然是一個主要限制。奧曲肽 (Sandostatin®,F(xiàn)CFWKTCT) 是一種生長抑素類似物的 8 聚體肽,在治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中起著至關(guān)重要的作用. PRRT 與奧曲肽聯(lián)合治療旨在選擇性照射表達生長抑素受體 2 (SSTR2) 的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞及其周圍血管,以抑制治療期間的血管生成反應(yīng)。111 In 使用二乙烯三胺五乙酸與奧曲肽連接,而90 Y 和177 Lu (Lutathera®) 則使用四氮雜環(huán)十二烷四乙酸作為螯合劑連接。除了 SSTR2,PRRT 還擴展到其他受體,例如胃泌素釋放肽 (GRP) 和膽囊收縮素-2 (CCK-2) 受體。99mTc 結(jié)合的 RP527 肽( VPLPAGGGTVLTKMYPRGNHWAVGHLM) 是一種 GRP 類似物,已用于治療人類惡性腫瘤,包括結(jié)腸癌和前列腺癌。111 In 標(biāo)記的微胃泌素 (LEEEEEAYGWMDF) 是一種 CCK-2 受體選擇性肽,已用于治療人類結(jié)直腸癌和胰腺腫瘤。


肽靶向小分子藥物:肽-藥物偶聯(lián)物


肽-藥物偶聯(lián)物(PDC)由三個元素組成:腫瘤歸巢肽、連接子和細(xì)胞毒劑(圖2)。小分子細(xì)胞毒劑具有口服利用率高、代謝穩(wěn)定、膜通透性高的優(yōu)點,但與替代藥物相比具有毒性高、溶解性差、選擇性低的缺點。通過腫瘤歸巢肽將PDCs遞送到腫瘤細(xì)胞中,可以在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)區(qū)室中發(fā)揮殺腫瘤作用,在那里腫瘤特異性的pH或酶可以破壞連接物,釋放藥物?紤]到PDCs增加了腫瘤組織中細(xì)胞毒藥物的局部濃度,它們可以降低對正常組織的細(xì)胞毒性作用并提高治療效果。對于抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC),預(yù)計到2026年,其市場規(guī)模(以收入計算)將超過160億美元。與ADC相比,PDCs由于分子量小、全身暴露量低(由于從體內(nèi)快速清除)、免疫原性和肝損傷風(fēng)險低,生產(chǎn)方法更容易、更便宜,因此具有更好的腫瘤穿透性。

已經(jīng)設(shè)計了多種接頭來將藥物或細(xì)胞毒性劑與腫瘤歸巢肽結(jié)合。選擇合適的接頭對于設(shè)計PDC至關(guān)重要。此外,還應(yīng)考慮PDC發(fā)揮作用的微環(huán)境,因為接頭會影響藥物功效或結(jié)合親和力,這取決于接頭的結(jié)構(gòu)差異。例如,某些類型的肽接頭被設(shè)計為可被腫瘤細(xì)胞中豐富的酶切割,以選擇性地向這些細(xì)胞釋放藥物。這些接頭包括可被組織蛋白酶B切割的GFLG肽75、可被基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2/9切割的PLGLAG肽,以及可在酸性pH下水解的肟-腙鍵。
SSTR2結(jié)合的奧曲肽通過可裂解的二硫鍵與阿霉素結(jié)合,用于治療垂體、胰腺和乳腺腫瘤。二硫鍵可被細(xì)胞中的還原谷胱甘肽(GSH)裂解。αvβ3整合素結(jié)合的RGD4C肽通過GGGGG肽接頭與MEK1/2抑制劑PD0325901結(jié)合,增強了該藥物對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抗腫瘤活性。通過Lys分離器連接的RGDfK肽-喜樹堿結(jié)合物增強了對黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。EGFR結(jié)合的GE11肽通過二硫鍵與阿霉素連接,用于肝細(xì)胞腫瘤.與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1(LRP-1)結(jié)合的血管肽素-2肽通過琥珀;鶊F與紫杉醇結(jié)合(命名為ANG1005),并應(yīng)用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。參與PDC生成的腫瘤歸巢肽和接頭總結(jié)在表5中.食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正在考慮批準(zhǔn)幾種PDC用于商業(yè)用途。例如,BT8009包含雙環(huán)肽(CP(1Nal)dCM(hArg)DWSTP(HyP)WC)作為靶向部分和單甲基auristatin(MMAE)作為載體,靶向腫瘤細(xì)胞上的Nectin-4。該PDC正處于I/II期臨床試驗階段,用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。表6總結(jié)了目前正在進行臨床/臨床前試驗的PDC。

肽抑制劑或細(xì)胞表面蛋白拮抗劑


免疫檢查點抑制劑


免疫檢查點抑制劑 (ICI) 的出現(xiàn)徹底改變了腫瘤治療領(lǐng)域,并促進了更多免疫檢查點阻斷劑的開發(fā)。ICI 通過阻斷 CTL 相關(guān)蛋白 4 (CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡-1 (PD-1) 和程序性細(xì)胞死亡配體-1 (PD-L1) 等免疫檢查點與其配體之間的相互作用起作用,從而釋放 T 細(xì)胞的抑制性制動器并導(dǎo)致免疫反應(yīng)的強烈激活(圖3)。例如,CTLA-4 是一種主要由 T 細(xì)胞表達的抑制性受體,可抑制 T 細(xì)胞活性并在 T 細(xì)胞活化時上調(diào),目前,免疫檢查點抑制劑(ICI)被用作各種實體腫瘤的一線治療手段。在過去的幾十年中,抗體藥物被廣泛應(yīng)用于免疫檢查點抑制劑(ICI)。伊匹單抗是美國FDA批準(zhǔn)用于治療人類癌癥的第一個CTLA-4阻斷抗體?筆D-1抗體如派姆單抗和納武單抗是第二批獲批用于治療人類惡性腫瘤的抗體,隨后是抗PD-L1抗體如阿替利珠單抗、度伐單抗和阿維單抗。


PD-L1在腫瘤細(xì)胞微環(huán)境以及樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓系抑制細(xì)胞(MDSC)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中經(jīng)常上調(diào)。PD-L1與其配體PD-1相互作用。盡管T細(xì)胞識別人體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞并將其殺死,但T細(xì)胞上的PD-1與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1之間的相互作用會導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。已經(jīng)鑒定出可以阻斷PD-1/PD-L1相互作用并恢復(fù)T細(xì)胞對抗腫瘤細(xì)胞活性的肽;這些包括  肽-57(F(NMeAla)NPHLSWSW(NMeNle)(NMeNle)RCG)、 CLP001(HYPERPHANQAS)/ CLP002(WHRSYYTWNLNT)和PD-L1Pep-1(CLQKTPKQC)/PD-L1Pep-2(CVRARTR)肽。除了通過其PD-L1阻斷活性誘導(dǎo)T細(xì)胞再活力外,PD-L1結(jié)合肽還可以使用PD-L1作為腫瘤靶點,將化療藥物靶向遞送至PD-L1高腫瘤。例如,PD-L1Pep-2肽標(biāo)記的載阿霉素脂質(zhì)體比PD-L1Pep-2肽和非靶向載阿霉素脂質(zhì)體的聯(lián)合治療更有效地增加了小鼠結(jié)腸腫瘤組織中的CD8+T細(xì)胞/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比率。通過蛋白酶B可裂解肽接頭(FRRG)將PD-L1Pep-2與阿霉素結(jié)合而合成的前藥納米顆粒,通過誘導(dǎo)阿霉素介導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡并通過PD-L1Pep-2阻斷PD-L1來抑制4T1小鼠乳腺腫瘤模型中的腫瘤進展。此外,標(biāo)記納米顆粒中的肽會增加肽的結(jié)合親和力。例如,含有多價PD-L1Pep-1肽的鐵蛋白納米籠與PD-L1的結(jié)合親和力高于游離PD-L1Pep-1(~30nMvs.300nM) 

最近,針對下一代免疫檢查點的肽,如T細(xì)胞免疫球蛋白3(TIM-3)、淋巴細(xì)胞活化基因3(LAG-3)和具有Ig和ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體(TIGIT),引起了越來越多的關(guān)注。TIM-3結(jié)合肽(GLIPLTTMHIGK)干擾TIM-3與其主要配體Gal-9的結(jié)合,從而增強T細(xì)胞活性。將此肽與PD-L1抑制劑聯(lián)合使用可在小鼠模型中發(fā)揮腫瘤抑制作用。二硫鍵結(jié)合的環(huán)狀LAG-3結(jié)合肽(CVPMTYRAC)干擾LAG-3與其主要配體HLA-DR的結(jié)合,激活CD8+T細(xì)胞,同時降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例。通過鏡像噬菌體展示鑒定出的D型TIGIT結(jié)合肽(GGYTFHWHRLNP)表現(xiàn)出蛋白水解抗性和延長的半衰期;它阻斷了TIGIT與脊髓灰質(zhì)炎病毒受體(或CD155)的結(jié)合面積,增強了CD8+T細(xì)胞的功能,并抑制了腫瘤生長。阻斷免疫檢查點的肽總結(jié)在表7中。

受體酪氨酸激酶、激酶相關(guān)受體和其他表面蛋白的肽拮抗劑


腫瘤細(xì)胞表達豐富的生長因子細(xì)胞表面受體。因此,受體阻滯劑或拮抗性抗體和肽可用作抗癌劑。c-Met是一種受體酪氨酸激酶,在許多腫瘤中過表達。它與肝細(xì)胞生長因子(HGF)結(jié)合,在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起重要作用。利用計算機模擬,設(shè)計了新的肽序列,包括CM7肽(DQIIANN),以高親和力與c-Met結(jié)合。這種新型肽與c-Met表達細(xì)胞結(jié)合,抑制小鼠中c-Met介導(dǎo)的細(xì)胞遷移和侵襲以及腫瘤進展。二硫鍵約束的HGF結(jié)合肽,即HB10(VNWVCFRDVGCDWVL),抑制HGF–c-Met結(jié)合,可溶性肝素結(jié)合表皮生長因子(sHB-EGF)是抗擊癌癥腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的另一個靶點。利用噬菌體展示技術(shù),已鑒定出兩種sHB-EGF結(jié)合肽,即DRWVARDPASIF和TVGLPMTYYMHT。它們通過抑制EGFR信號通路來抑制sHB-EGF促進卵巢腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的活性。


CD44是一種細(xì)胞表面受體,參與細(xì)胞粘附到細(xì)胞外基質(zhì)。盡管CD44在正常細(xì)胞中表達,但其可變剪接異構(gòu)體(包括CD44變體6(CD44v6))在腫瘤細(xì)胞中上調(diào),通過與c-Met相互作用促進腫瘤細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移。通過結(jié)構(gòu)分析,從人類CD44v6結(jié)構(gòu)域中篩選出v6pep(KEQWFGNRWHEGYR),該結(jié)構(gòu)域與c-Met相互作用并抑制胰腺癌模型中的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。目前v6pep正在進行臨床試驗,通過篩選噬菌體展示隨機肽庫,篩選出與CD44v6表達細(xì)胞結(jié)合的NLN(CNLNTIDTC)和NEW(CNEWQKLSC)肽,這些肽能阻礙HGF介導(dǎo)的c-Met活化,從而抑制CD44v6高的腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲。


某些腫瘤衍生的外泌體在其膜中含有熱休克蛋白72(Hsp72),并與MDSC上的Toll樣受體2(TLR2)相互作用,從而激活細(xì)胞。A8肽(SPWPRPTY)阻斷了Hsp72和TLR2之間的相互作用以及隨后的MDSC激活,從而抑制腫瘤進展并增強化療藥物(如順鉑)的抗腫瘤作用。因此,作為細(xì)胞表面蛋白拮抗劑的肽是抑制腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的潛在工具,可以單獨使用或與化療聯(lián)合使用。此處描述的阻斷細(xì)胞表面受體的肽總結(jié)在表8中。

激素受體的肽拮抗劑


有些癌癥依賴激素生長,因此,阻斷激素的作用可以減緩或控制癌癥的生長。這種療法被稱為激素療法或內(nèi)分泌療法。目前,激素療法適用于某些類型的癌癥,例如乳腺癌和前列腺癌。激素療法在手術(shù)或放射療法之前作為輔助療法使用,可以縮小腫瘤大小并降低腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。


促性腺激素釋放激素 (GnRH),也稱為促黃體激素釋放激素,由下丘腦釋放。它與垂體中的 GnRH 受體結(jié)合,增加促卵泡激素和促黃體激素的產(chǎn)生,從而刺激卵巢釋放雌激素。首次使用 GnRH 類似物時,卵巢激素會激增,這也會引起潮熱等多種不良反應(yīng)。然而,長期使用 GnRH 類似物會減少卵巢激素的產(chǎn)生和分泌,從而下調(diào)和降低垂體促性腺細(xì)胞中的 GnRH 受體的敏感性,某些癌癥中也存在 GnRH 受體,而循環(huán)雌激素的減少會減緩激素受體陽性腫瘤(如卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌)的生長。由于 GnRH 類似物的半衰期較短,因此在臨床環(huán)境中使用 GnRH 類似物比較復(fù)雜。然而,通過對其氨基酸進行一些修飾,已經(jīng)成功開發(fā)出長效類似物,并用于治療乳腺癌和前列腺癌。目前在臨床上使用的 GnRH 類似物包括戈舍瑞林 (Zoladex®)、(pGlu)HWSY( D -Ser(Bu t )LRP)、亮丙瑞林或亮丙瑞林 (Lupron®、(pGlu)HWSY( D-Leu)LRP) 和曲普瑞林 (Decapeptyl®,(pGlu)HWSY( D -Trp)LRPG)。


生長抑素 (AGCKNFFWKTFTSC) 是一種由遍布胃腸道的旁分泌細(xì)胞產(chǎn)生的肽,可與生長抑素受體 (SSTR) 結(jié)合。奧曲肽 (FCFWKTCT) 是一種生長抑素類似物,可與 SSTR2 和 SSTR5 結(jié)合,并可作為生長激素、胰島素和胰高血糖素抑制劑。奧曲肽用于治療由某些腸道腫瘤(如血管活性腸肽分泌腫瘤或轉(zhuǎn)移性類癌)引起的嚴(yán)重腹瀉。


細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的肽抑制劑


細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)在細(xì)胞中發(fā)揮著關(guān)鍵作用;例如,它們促進蛋白質(zhì)復(fù)合物的形成以進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo),并促進轉(zhuǎn)錄因子與啟動子和增強子的結(jié)合。因此,人們利用藥理學(xué)方法來抑制細(xì)胞內(nèi)PPI;相關(guān)化合物包括基于分子量<500Da的化學(xué)物質(zhì)的小分子和基于分子量>5000Da的蛋白質(zhì)的生物制劑。小分子可有效穿過細(xì)胞膜,并調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的作用。然而,這些藥物無法識別靶位的單個突變,腫瘤細(xì)胞容易獲得對這些藥物的耐藥性。此外,由于小分子太小,參與蛋白質(zhì)相互作用的蛋白質(zhì)大表面無法被小分子覆蓋。相反,生物制劑可以高選擇性地結(jié)合到更大的蛋白質(zhì)界面上。然而,它們的細(xì)胞滲透性較差。為了解決小分子和生物制劑的局限性,已經(jīng)開發(fā)出分子量在500到5000Da之間的干擾PPI的肽.多肽兼具小分子和生物制劑的優(yōu)點,包括小分子的細(xì)胞通透性和生物制劑的高選擇性,可以覆蓋大面積的蛋白質(zhì)?紤]到多肽抑制劑的序列往往來源于參與相互作用的內(nèi)源性蛋白質(zhì),它們中的大多數(shù)都充當(dāng)著天然蛋白質(zhì)相互作用的競爭對手。


c-Myc是一種參與多種人類惡性腫瘤的轉(zhuǎn)錄因子。它通常與其伴侶轉(zhuǎn)錄因子形成異二聚體復(fù)合物,與DNA結(jié)合并調(diào)節(jié)基因表達。來自Myc螺旋1C末端區(qū)域的14個氨基酸肽(RQIKIWFQNRRMKWKK)可阻斷c-Myc與其伴侶之間的相互作用。另一個例子是OmoMyc,它包含92個氨基酸,源自Myc的bHLHZip區(qū)域,但與Myc有四個氨基酸殘基不同。


同源框(HOX)是脊椎動物發(fā)育過程中身體分節(jié)和模式形成的重要轉(zhuǎn)錄因子。HOX基因表達通常在腫瘤中增強,并與腫瘤細(xì)胞的血管生成、轉(zhuǎn)移和增殖有關(guān)。HOX的常見輔助因子是前B細(xì)胞白血病同源框(PBX)。HXR9肽(WYPWMKKHHRRRRRRRRR)干擾幾種小鼠腫瘤模型中HOX和PBX之間的相互作用。


KRAS是一種致癌蛋白,通常在多種腫瘤中被激活,包括肺癌和胰腺癌,由于缺乏經(jīng)典的藥物結(jié)合位點,因此被認(rèn)為是一種不可治療的靶點。KRpep-2d肽(Ac-RRRR-cyclo(CPLYISYDPVC)-NH2)是一種含有>12個氨基酸的環(huán)狀肽,大環(huán)肽及其衍生物可與KRAS結(jié)合并抑制KRAS下游信號傳導(dǎo)和細(xì)胞增殖。


展望:改善肽的藥代動力學(xué)特性和生物活性


已經(jīng)利用了幾種方法來解決或減少肽作為治療劑的缺點(圖4)。首先,為了增加對降解的抵抗力,肽通過環(huán)化進行化學(xué)修飾,這涉及形成二硫鍵或形成釘合肽;通過N端乙;駽端酰胺化;通過修飾為D型氨基酸;以及通過用非天然氨基酸或類肽替換氨基酸。其次,為了減緩排出體外并增加血液中的半衰期,肽可以與抗體的Fc片段和蛋白質(zhì)支架(如葡萄球菌)融合抗原(Affibody)或與聚乙二醇和脂肪酸結(jié)合,使肽與白蛋白結(jié)合。第三,在載藥納米顆粒、EV和細(xì)胞上對腫瘤歸巢肽進行多價標(biāo)記,可以增強肽的結(jié)合活性和穩(wěn)定性。第四,可以通過蛋白水解靶向嵌合體(ProTac)技術(shù)將與細(xì)胞內(nèi)靶蛋白結(jié)合的肽與與E3連接酶結(jié)合的肽結(jié)合,降解靶蛋白。這種基于肽的ProTac已被報道。第五,將腫瘤歸巢肽與化療藥物聯(lián)用,增加肽的抗腫瘤活性;最后將肽裝入長效緩釋微球或緩釋膠囊,注射到組織中,使肽在較長時間內(nèi)緩慢釋放。

目前,臨床上肽類藥物主要為利拉魯肽、度拉魯肽等糖尿病藥物。目前市場上的肽類抗癌藥物包括奧曲肽、亮丙瑞林、戈舍瑞林等激素類似物。未來,在癌癥治療領(lǐng)域?qū)㈤_發(fā)出越來越多的肽類藥物,包括用于靶向遞送納米顆;駿Vs的腫瘤歸巢肽、針對細(xì)胞表面蛋白的肽拮抗劑以及針對PPI的干擾肽。此外,PDCs可作為某些癌癥的ADCs替代品。此外,基于肽的ProTac技術(shù)將解決腫瘤細(xì)胞對化療的耐藥性問題,并將成為癌癥治療的潛在工具。

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