摘要：防御素是一類富含精氨酸的陽離子多肽，廣泛分布于自然界各種生物體內(nèi)，是生物體先天性免疫系統(tǒng)的重要組成成分。根據(jù)防御素的來源及結(jié)構(gòu)可將其分為脊椎動物防御素(α-防御素、β-防御素和θ-防御素)、植物防御素和昆蟲防御素，不同種類的防御素有相同的結(jié)構(gòu)共性，也有其特有的結(jié)構(gòu)特征。目前的研究發(fā)現(xiàn)，防御素具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、炎癥調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性，具有很高的臨床應(yīng)用價值，但對其作用機制的研究并不詳盡。因此，本文總結(jié)了防御素的分類、分布及不同種類防御素特有的結(jié)構(gòu)特點，闡述了防御素主要的生物活性及其不同的作用機制，介紹了目前防御素在臨床研究中的方向及進展，并提出防御素未來可以作為新藥物設(shè)計模板、疾病診斷指標、疫苗佐劑、腫瘤治療靶標等一系列應(yīng)用設(shè)想。
引言：防御素廣泛存在于自然界的各種生物中，是生物免疫防御系統(tǒng)的重要組成部分，具有多種生物學(xué)活性，有很大的臨床應(yīng)用價值。然而不同種類的防御素具有不同的結(jié)構(gòu)，有不同于現(xiàn)有藥物的作用機制，了解它們的生物學(xué)活性及作用機制能夠更有效地利用防御素，為其臨床應(yīng)用創(chuàng)造更大的價值。因此，本篇文章綜述了目前已發(fā)現(xiàn)的防御素的保守結(jié)構(gòu)及不同防御素特有的結(jié)構(gòu)特點，介紹了防御素的常見生物學(xué)活性以及作用機制，以期為防御素的臨床應(yīng)用提供參考
1 防御素的分布、分類及結(jié)構(gòu)
脊椎動物防御素根據(jù)二硫鍵的排列位置不同，可定義為三個子類，即α-防御素、β-防御素和θ-防御素。
α-防御素最早是在兔的肺泡巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)的，隨后在兔、鼠、豚鼠、短尾猿、人等多種哺乳動物的巨噬細胞、中性粒細胞、小腸潘氏細胞中都有發(fā)現(xiàn)。人類可表達六種α-防御素，分別稱為人防御素1-6(human defensins 1-6，HD1-6)，根據(jù)其表達形式和組織來源可進一步分為髓系防御素(HD1-4)和腸系防御素(HD5和HD6)。其中，髓系防御素是在中性粒細胞的嗜酸性顆粒中發(fā)現(xiàn)的，故也稱為人中性粒細胞肽1-4，同時，它們也可在單核/巨噬細胞、自然殺傷細胞、部分T細胞、B細胞和未成熟的樹突狀細胞中表達。腸系防御素HD5和HD6由小腸隱窩的潘氏細胞產(chǎn)生，其中，HD5也可以在泌尿生殖道上皮細胞中表達 [6] 。
1991年，Diamond等 [7] 從牛的氣管黏膜中分離提取出了一種抗菌肽，命名為氣管抗菌肽。氣管抗菌肽分子內(nèi)半胱氨酸殘基的間距和二硫鍵的拓撲結(jié)構(gòu)與α-防御素有所不同，因此將該抗菌肽命名為β-防御素。β-防御素在哺乳動物多種器官的上皮細胞內(nèi)均有表達，如牛、羊、豬、駱駝、馴鹿等動物的胃腸道、呼吸道、生殖道和舌，小鼠及大鼠的腎和肺，人的胃、氣管、皮膚及其他黏膜上皮等；在某些非上皮組織中，如心臟、骨骼肌等，也有β-防御素的表達。
成熟β-防御素的二級結(jié)構(gòu)核心與α-防御素一樣，是3條反向平行的β-折疊，該結(jié)構(gòu)也通過6個半胱氨酸殘基之間形成的3個分子內(nèi)二硫鍵穩(wěn)定。與α-防御素的不同之處在于β-防御素的3對二硫鍵的連接方式為Cysl-Cys5、Cys2-Cys4、Cys3-Cys6。并且，β-防御素的β-折疊的一側(cè)是由分子的N-末端形成的短α-螺旋，α-螺旋通過二硫鍵(Cysl-Cys5)固定在β-折疊上，是β-防御素整合到細胞膜上的主要功能區(qū)域，也是殺死病原體的主要功能區(qū)域。也有研究者認為，所有的β-防御素的形成都是由一個γ-核心開始的，這個γ-核心是整個防御素分子的結(jié)構(gòu)支架，也是防御素分子的主要功能區(qū) [3] 。
θ-防御素最初是從恒河猴白細胞中發(fā)現(xiàn)的，是目前在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的唯一一種環(huán)狀肽。因其強大的抗菌抗病毒活性，尤其是抗人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)活性而受到關(guān)注 [8] 。
θ-防御素是一種呈環(huán)狀結(jié)構(gòu)的新型防御素，由18個氨基酸和3對分子內(nèi)二硫鍵組成，分子中二硫鍵的連接方式為Cysl-Cys6、Cys2-Cys5、Cys3-Cys4。θ-防御素以環(huán)狀胱氨酸階梯基序為特征，由經(jīng)過2個旋轉(zhuǎn)連接成的2個反向平行的β鏈形成高度對稱的環(huán)狀構(gòu)象，并且3個分子內(nèi)二硫鍵都在分子的同一面，而精氨酸的陽離子側(cè)鏈則暴露在分子的另一面 [1] 。核磁共振弛豫測量和推導(dǎo)的階數(shù)參數(shù)表明，環(huán)狀胱氨酸階梯賦予θ-防御素骨架更高的穩(wěn)定性 [1] 。研究者還發(fā)現(xiàn)，θ-防御素是由兩個獨立的θ-防御素基因編碼的單體聚合而成的，θ-防御素單體的基因類似截短的α-防御素基因，因此，θ-防御素單體與傳統(tǒng)的α-防御素非常相似，不同之處在于該單體被一個“過早”出現(xiàn)的終止密碼子縮短，且只包含3個半胱氨酸 [9] 。
植物防御素存在于植物的不同部位，如種子、葉、花、根、莖等植物器官都有防御素的表達。并且，植物防御素常定位于植物細胞的細胞壁和細胞間隙等病原體最先接觸的部位，是植物防御系統(tǒng)的重要組成成分 [10] 。
植物防御素一般有45~54個氨基酸殘基，它的一級結(jié)構(gòu)中一般包括8個保守的半胱氨酸，4個分子內(nèi)二硫鍵。這4個二硫鍵配對的模式通常是Cys1-Cys8、Cys2-Cys5、Cys3-Cys6和Cys4-Cys7。植物防御素的三級結(jié)構(gòu)一般是CSαβ結(jié)構(gòu)，包括一個突出的α-螺旋和三股反向平行的β-折疊，通過半胱氨酸形成的四對二硫鍵形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。除此之外，植物防御素中還有一個特殊的亞類在分子內(nèi)形成了五對二硫鍵，第五對二硫鍵賦予了防御素分子額外的熱力學(xué)穩(wěn)定性 [4] 。
昆蟲對細菌感染具有極強的抵抗力，昆蟲防御素作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，對各種革蘭氏陽性/陰性細菌和真菌均有廣譜抗菌活性。昆蟲防御素的分布也非常廣泛，現(xiàn)已從雙翅目、膜翅目、鞘翅目、毛翅目、半翅目和蜻蜓目等多種昆蟲中分離出了昆蟲防御素 [5] 。
昆蟲防御素大多由29~34個氨基酸殘基組成。它有一個獨特的分子學(xué)特征是在Cys-3與Cys-4之間有3個保守的甘氨酸殘基。此外，昆蟲防御素分子內(nèi)二硫鍵的連接方式也與其他防御素不同，分別為Cys1-Cys4、Cys2-Cys5、Cys3-Cys6。值得一提的是，已從昆蟲中分離提取出含有4個二硫鍵的防御素。
2 防御素的生物活性及其作用機制
防御素能夠通過多種機制殺滅細菌或抑制細菌生長。體外實驗顯示，防御素具有廣譜的抗菌活性，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、厭氧菌、某些真菌、梅毒螺旋體、鉤端螺旋體和分支桿菌等均具有很強的抗菌活性。昆蟲防御素對革蘭氏陽性細菌的作用效果較強，但對革蘭氏陰性細菌的作用效果較差 [5] 。而植物防御素在抗真菌作用方面更有優(yōu)勢，因為對植物而言，真菌是最常見的微生物威脅 [11] 。防御素的抗菌機制與現(xiàn)有的抗生素的抗菌機制不同，防御素主要通過作用于細菌細胞膜、中和分泌毒素以減少感染、阻斷細菌進入細胞以及促進共生菌定植四個方面發(fā)揮抗菌作用。
防御素分子在細菌細胞膜上聚集之后，可導(dǎo)致細胞膜破裂、細胞成分泄漏，進而抑制細菌的生命過程，最終導(dǎo)致細菌死亡。目前，至少有四種模型描述防御素破壞細菌細胞膜的過程：“聚集”模型、“環(huán)形孔隙”模型、“木桶板”模型和“地毯”模型 [5] 。這四種模型提示，防御素對細菌細胞膜的破壞機制可能因不同的防御素和細菌類型而有所不同。
在研究人類防御素與多種不同細菌產(chǎn)生的細菌毒素相互作用的實驗中，Kudryashova等 [14] 發(fā)現(xiàn)，不同防御素使細菌毒素失活的機制有明顯的相似性，包括多價相互作用、對細菌毒素的非競爭性或競爭性抑制作用，以及去折疊作用。但適用于所有防御素靶向滅活細菌毒素的機制還有待進一步研究。
研究發(fā)現(xiàn)，某些防御素并沒有很強的殺菌抑菌活性，但是它能利用較強的機械防御活性起到防止細菌侵入人體的作用，如小腸隱窩底部潘氏細胞產(chǎn)生的HD6。HD6在隨機結(jié)合到細菌表面蛋白質(zhì)(如菌毛、鞭毛)后，經(jīng)歷有序的自組裝，形成纏繞細菌的原纖維和納米網(wǎng)，從而發(fā)揮防止腸道病原體入侵的作用，其中，HD6組氨酸-27殘基的咪唑環(huán)和亮氨酸-32的C端羧基之間的靜電相互作用參與介導(dǎo)了這種自組裝 [15] 。也有一些實驗結(jié)果表明，HD6防止細菌入侵的能力是廣譜的，對革蘭氏陰性或革蘭氏陽性細菌沒有明顯的選擇性，這也從另一方面證實了HD6對于細菌的機械防御活性 [16] 。
防御素不僅具有抗菌作用，還有促進共生菌定植的作用。Ou等 [17] 發(fā)現(xiàn)，腸道中的α-防御素對共生類桿菌沒有任何殺菌活性，反而可通過增強細菌對腸道黏膜的黏附作用，促進共生類桿菌定植，以維持腸道微生物的多樣性，從而抵御外來病原體的入侵。
綜上所述，防御素不僅有非常廣譜的抗菌作用，其抗菌機制也多種多樣。如今，由于抗生素的濫用，很多耐藥菌株逐漸出現(xiàn)，給臨床治療帶來了很大的難題。但防御素獨特多樣的抗菌機制，能夠很好地解決現(xiàn)有的細菌耐藥問題，有望替代現(xiàn)有的抗生素成為新一代的抗菌藥物。而防御素的模擬物Brilacidin(PMX-30063)、Lytixar(LTX109)等也對多種細菌有抗性，在針對某些感染性疾病的治療研究中，防御素模擬物甚至已經(jīng)進入了臨床研究階段，并取得了初步的成功，是非常有前景的抗生素候選藥物 [ 18, 19] 。
防御素對包膜病毒和非包膜病毒都有抗病毒活性。其抗病毒機制除了抑制病毒融合，直接針對病毒包膜、糖蛋白和衣殼外，還能結(jié)合并調(diào)節(jié)宿主細胞表面受體、破壞細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，從而抑制病毒復(fù)制 [6] 。然而，也有研究表明，防御素在發(fā)揮抗病毒作用的同時，也能促進某些病毒對機體的感染。比如，HD1因其抗HIV活性而被廣泛研究，但同時HD1也能增加上皮細胞的通透性，促進HIV跨越上皮屏障，從而促進病毒感染和傳播 [20] 。
防御素與病毒顆粒等配體結(jié)合有多種模式。首先，帶正電荷的防御素能與包裹病毒的脂質(zhì)雙分子層直接作用，從而破壞病毒，使其不具傳染性。然而防御素對脂質(zhì)雙分子層的破壞取決于包膜脂質(zhì)成分的差異，負電荷磷脂對防御素敏感，而中性雙層脂膜對防御素基本不敏感。并且由于防御素是兩性分子，防御素也能通過親脂性與病毒顆粒相互作用 [6] 。第二，防御素具有與病毒表面糖蛋白結(jié)合的活性 [ 21, 22] 。與病毒附著蛋白結(jié)合的防御素可破壞病毒與細胞內(nèi)關(guān)鍵受體的相互作用。HD5可結(jié)合與單純皰疹病毒-2侵入和黏附能力相關(guān)的病毒表面糖蛋白D，進而減少病毒對細胞的黏附 [23] 。除此之外，HD1、HD2和HD5可結(jié)合HIV-1表面的gp120以及細胞表面受體CD4，從而減少HIV對機體免疫細胞的破壞 [24] �？傊烙乜芍苯痈蓴_HIV-1和單純皰疹病毒-2與細胞的結(jié)合和附著。同時，與病毒顆粒結(jié)合的防御素分子能夠誘導(dǎo)病毒顆粒的聚集，促進抗原呈遞細胞對病毒顆粒的攝取、處理，也能通過直接阻礙病毒與細胞結(jié)合或使成團的病毒進入較少的細胞從而降低病毒的傳染性。除此之外，對新冠病毒的研究發(fā)現(xiàn)，HD1和θ-防御素能夠誘導(dǎo)新冠病毒棘突蛋白的去折疊和沉淀，并抑制其與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2的相互作用，從而減少新冠病毒對人體的感染 [25] 。
再者，防御素還能通過阻止病毒脫殼從而發(fā)揮抗病毒活性。研究發(fā)現(xiàn)，人體中α-防御素特別是HD5對抑制人乳頭狀瘤病毒感染非常有效 [26] 。人乳頭狀瘤病毒的衣殼蛋白和HD5相互作用，使病毒衣殼更加穩(wěn)定，直接阻止了病毒的脫殼，并將病毒顆粒轉(zhuǎn)移到溶酶體中，從而中斷了病毒的復(fù)制。
病毒僅穿透宿主細胞膜還不能完成感染，病毒的轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)的產(chǎn)生、病毒的組裝和釋放都必須發(fā)生才能完成一個復(fù)制周期。這些步驟為防御素提供了阻斷病毒感染的機會。
對于宿主細胞來說，防御素能夠與宿主細胞表面的蛋白質(zhì)結(jié)合，從而抑制病毒與宿主細胞的融合。對于HIV-1的入侵，HD1能通過與細胞膜表面受體結(jié)合降低細胞膜表面CD4、CCR5和CXCR4受體的流動性，從而抑制病毒與細胞膜的融合 [27] 。對于新型冠狀病毒SARS-CoV-2，HD5能夠封閉細胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2受體，從而減少病毒對人體的感染 [28] 。此外，許多病毒(如HIV-1、呼吸道合胞病毒等)在感染宿主細胞的過程中都有蛋白激酶C的參與 [ 29, 30] 。有研究發(fā)現(xiàn)，某些防御素能夠通過抑制蛋白激酶C的活性參與抑制病毒對人體的感染。這一發(fā)現(xiàn)表明，改變或抑制細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路可能是防御素抗病毒活性的另一種機制 [ 31, 32] 。綜上所述，防御素對病毒的抑殺作用涉及多方面機制。防御素發(fā)揮抗病毒活性涉及病毒從穿越細胞膜開始至與細胞內(nèi)的靶標相互作用的全過程。
研究發(fā)現(xiàn)，很多病毒感染能夠引起機體防御素表達的增加，而提前在小鼠體內(nèi)注射過量的防御素能夠減少病毒感染滴度 [33] 。這些結(jié)果提示，在人體內(nèi)預(yù)防性地使用大量防御素是否也能夠減少病毒感染滴度，從而起到預(yù)防感染的作用? 但是，在人體內(nèi)預(yù)防性地使用大量防御素的利弊還需要更深入的探索和分析。因為研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的防御素有細胞毒性作用并且能促進某些疾病的發(fā)生發(fā)展 [ 34, 35] 。因此，在未來使用防御素預(yù)防各種病毒感染時，還應(yīng)綜合考慮防御素給機體帶來的各種副作用。怎樣規(guī)避這些副作用，或者怎樣找到一個使人類獲益最大化的平衡點，還需要進行更加深入的研究。而對于目前嚴重威脅人類健康的新型冠狀病毒來說，已有研究表明，防御素模擬物Brilacidin(PMX-30063)能夠同時作用于靶細胞和病毒從而減少病毒進入細胞；另外，Brilacidin(PMX-30063)與瑞德西韋的聯(lián)合使用也表現(xiàn)出協(xié)同的抗病毒活性 [36] 。
起源于上皮組織的癌是目前最常見的惡性腫瘤，特別是由上皮細胞分泌的β-防御素參與了很多上皮源性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，受到了廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)， hBD1在前列腺癌等癌癥中表達下調(diào)，并且可能作為腫瘤抑制因子發(fā)揮作用 [37] 。在丙肝病毒感染引起的肝細胞癌中， hBD1的下調(diào)能夠使E-鈣黏蛋白下調(diào)、肝細胞生長因子調(diào)節(jié)的酪氨酸激酶底物上調(diào)，抑制癌細胞的生長和遷移 [38] 。而 hBD3卻在頭頸部腫瘤以及宮頸癌等多種癌癥中都有過表達 [39] 。并且，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞分泌的 hBD3能刺激腫瘤生長和遷移，使腫瘤細胞對凋亡產(chǎn)生抵抗力，并有助于招募與腫瘤進展相關(guān)的巨噬細胞、單核細胞、未成熟樹突狀細胞、記憶T細胞和肥大細胞 [ 39, 40] 。
防御素的表達量在很多類型的腫瘤組織中都有明顯的變化，特別是由上皮細胞分泌的β-防御素參與了很多上皮源性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，一些防御素對腫瘤有抑制作用，另一些防御素則在腫瘤中過表達并促進腫瘤微環(huán)境的形成，但這并不妨礙防御素在未來的臨床工作中可能作為腫瘤的生物學(xué)標志和治療靶點。目前已有研究表明，HD6的水平與大腸癌患者的總體生存率呈負相關(guān)，是大腸癌的獨立預(yù)后標志物，并且HD6在大腸癌中能促進癌細胞的增殖、遷移和侵襲，是該疾病的良好治療靶點 [41] 。
不同防御素通過不同的機制作用于特定細胞，既能誘導(dǎo)炎癥，又能抑制炎癥。防御素的抗炎作用和促炎作用由其表達水平?jīng)Q定，同時也取決于疾病狀態(tài)和病原體暴露狀態(tài)。在促炎方面，多項實驗表明，β-防御素可通過與多個細胞表面受體結(jié)合促進促炎性細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，增強免疫反應(yīng)。β-防御素不僅能通過CCR2介導(dǎo)單核/巨噬細胞的反應(yīng)性遷移，也可以通過與CCR6結(jié)合，誘導(dǎo)CD4 +記憶T細胞和未成熟樹突狀細胞的趨化作用 [40] 。人的內(nèi)源性防御素 hBD2能增強核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體和維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ受體的表達并能夠誘導(dǎo)其易位，從而直接激活從腹膜分離出的肥大細胞的促炎和遷移反應(yīng)。hBD2還能增強單核細胞對核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體和維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ受體相應(yīng)配體的敏感性，從而增強單核細胞在炎癥中的作用 [42] 。
同時，當病原體被清除后，防御素也能抑制炎癥的發(fā)展，減少炎癥反應(yīng)對組織造成的損傷。牙周炎的治療中， hBD3可通過抗炎作用發(fā)揮成骨促進劑的作用，從而促進牙周組織的修復(fù)再生 [43] 。在急性肺損傷的實驗?zāi)Ｐ椭校芯空甙l(fā)現(xiàn)，恒河猴θ-防御素能夠通過抑制中性粒細胞趨化和黏附，減弱肺泡巨噬細胞的促炎細胞因子和基因的表達，從而緩解氣道炎癥 [44] 。
α、β-防御素通常含有6個半胱氨酸殘基，它們在分子內(nèi)形成二硫鍵，此結(jié)構(gòu)特征類似于作用于鉀通道的典型毒素肽 [45] 。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HD1可以作為一種毒性阻斷劑和一種新的修飾劑同時結(jié)合到跨膜螺旋S1-S2連接子和Kv1.3通道的孔道區(qū)域，而HD5也能作為一種毒性阻斷劑結(jié)合到Kv1.3通道的孔道區(qū)域 [46] 。鉀離子通道Kv1.3在T細胞活化中有關(guān)鍵性作用，作為Kv1.3通道的一種新型內(nèi)源抑制劑，人類防御素與T細胞中的Kv1.3通道結(jié)合可能會影響細胞因子分泌，這為防御素在適應(yīng)性免疫中的作用提供了新的證據(jù) [46] 。
這些研究結(jié)果提示，可以利用不同防御素對機體炎癥的不同調(diào)節(jié)作用而獲益。目前臨床上感染診斷的金標準是細菌培養(yǎng)呈陽性，但細菌培養(yǎng)所需時間長、假陽/陰性率高，并且易受抗生素的影響。而防御素作為機體免疫系統(tǒng)的重要組成成分，在遇到細菌的入侵時可顯著升高，可作為細菌感染的早期診斷指標之一。目前，美國食品和藥物管理局已經(jīng)批準了α-防御素的檢驗可作為骨科假體周圍感染臨床診斷的輔助手段 [47] 。而在新冠患者中，血清防御素水平也有顯著增高 [48] 。在哮喘治療中，治療性的鼻內(nèi)應(yīng)用防御素也能顯著降低哮喘相關(guān)細胞因子白細胞介素-9和白細胞介素-13以及其他免疫調(diào)節(jié)細胞因子的水平，從而有效抑制氣道高反應(yīng)性 [49] 。除此之外，防御素還與克羅恩病等腸道自身免疫性疾病相關(guān) [15] 。
3 展望
防御素是生物體先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，基于自身獨特的結(jié)構(gòu)，防御素具有很多生物學(xué)活性，其相應(yīng)分子作用機制也很復(fù)雜，尚需進一步的研究探索。
目前，防御素的獲取途徑主要有三種，分別為從細胞或體液中提取、化學(xué)合成以及基因工程制備。但防御素在組織中的表達較少，純化工藝復(fù)雜，成本也較高，產(chǎn)量也較少，因此，基因工程制備無疑成為目前獲取防御素的首選方法。并且，防御素的模擬物也具有類防御素的生物學(xué)活性，并且在臨床研究中已取得進展，也可作為未來藥物研發(fā)進一步研究的方向。
基于對防御素現(xiàn)有結(jié)構(gòu)的研究，人們可以根據(jù)防御素的活性區(qū)域與骨架設(shè)計新的抗菌藥物。如θ-防御素的環(huán)形骨架賦予了分子更強的穩(wěn)定性，可以作為新型藥物的結(jié)構(gòu)支架，提高藥物的穩(wěn)定性。β-防御素的γ-核心是其主要的活性區(qū)域，可將該活性區(qū)域與其他種類防御素或其他藥物的活性區(qū)域組合形成具有多種活性多種機制的新藥物。除此之外，現(xiàn)已有研究表明，抗生素與防御素有協(xié)同作用，也可根據(jù)這一研究結(jié)果，將不同種類的防御素和抗生素配伍，開發(fā)聯(lián)合用藥方案，提高療效 [50] 。
目前，已有研究者發(fā)現(xiàn)，防御素可作為生物標志物之一參與預(yù)測病人的光敏性，從而輔助系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷 [51] 。與此同時，防御素與炎癥性腸病的研究也日益增多，那么其他的自身免疫性疾病是否也與防御素相關(guān)，防御素對于這些自身免疫性疾病的診斷和治療是否有幫助，也是一個值得研究的方向。在未來的防御素應(yīng)用研究中，臨床耐藥問題也值得關(guān)注。而針對目前棘手的新冠病毒疫苗的開發(fā)研究，也有研究者將β-防御素佐劑與病毒的多表位肽連接，使該多表位肽表現(xiàn)出了較高的抗原性，可應(yīng)用于當前新冠肺炎的預(yù)防 [52] 。
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