在癌癥治療中，有三種靶向方法用于增強癌癥治療的特異性和抗腫瘤活性。靶向制劑可設計為抑制腫瘤細胞表達的蛋白質(zhì)，如受體或酶；另一種方法是使效應分子（例如ADC、雙抗或CAR-T）與腫瘤細胞表面過表達的分子結合，并協(xié)同抑制腫瘤細胞分裂，同時提供細胞毒性有效載荷或刺激腫瘤導向免疫反應；第三種方法是使用多肽偶聯(lián)藥物（PDC），驅(qū)動腫瘤細胞中毒性有效載荷的富集。
目前臨床上使用的許多靶向藥物都是基于單克隆抗體，然而，ADC的治療應用受到其理化和藥效學特性的多種限制。PDC把多肽作為腫瘤靶向載體具有許多優(yōu)點，與ADC相比，它們易于合成，結構修飾可以很容易地引入，支持合理的藥物設計，以提高生物利用度、親和力和穩(wěn)定性。此外，多肽具有較低的免疫原性。
Melfulfen是目前已獲批的一種高度親脂性的PDC，它利用增加的氨基肽酶活性選擇性地增加腫瘤細胞內(nèi)細胞毒性烷化劑的釋放和濃度，目前應用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。另外一種獲批的PDC是177Lu dotatate，一種結合生長抑素類似物和放射性核素的靶向放射治療形式，它被批準用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
（一）偶聯(lián)藥物的結構
為靶向給藥而開發(fā)的偶聯(lián)藥物通常由三種成分組成，所有這些成分都有助于藥物的整體生物療效和選擇性。載體部分包括在該結構中，其靶向腫瘤特異性標記物。除多肽外，還研究了一系列其他小分子和生物制劑，如天然蛋白質(zhì)、抗體、粘附體、設計的錨蛋白重復蛋白和適配體，以提供腫瘤選擇性。
載體分子與活性抗癌藥物相連，可誘導多種生物功能。目前，用于癌癥治療的藥物偶聯(lián)物主要包括介導細胞毒性的細胞毒性分子和放射性核素。連接靶向載體分子與效應分子的共價連接子可以是可切割的或不可切割的。一旦偶聯(lián)藥物與腫瘤細胞結合進入腫瘤細胞，可切割的連接子就能夠控制有效載荷的藥物釋放�？汕懈罨虿豢汕懈钸B接子的選擇取決于靶向治療的設計和作用機制的要求。
（二）PDC藥物背景
多肽偶聯(lián)藥物（PDC）由靶向肽、細胞毒性藥物和連接子(Linker)三部分構成，是將靶向肽作為靶向給藥載體，與毒性藥物分子共價偶聯(lián)，來增強藥物的靶向性，其中連接子的選擇對于PDC藥物能否穩(wěn)定達到靶向部位具有重要的影響。PDC的目標是為了提高化療藥物的療效，克服化療藥物的循環(huán)半衰期短和脫靶副作用的挑戰(zhàn)[1]。
（三）PDC藥物的設計原則
PDC中的靶向多肽種類較多，一般可以分為兩大類，分別為細胞靶向肽和細胞穿透肽，常見的細胞穿透肽有Pep-1、Pentratin、PepFact14、Transportan；常見的細胞靶向肽有PEGA、生長激素抑制素類似物、蛙皮素類似物、RGD肽類等[2]。
選擇連接體（Linker）是為了允許足夠的循環(huán)時間，使藥物到達其目標細胞。因此，PDC應足夠穩(wěn)定，使肽、連接物和藥物在到達靶細胞之前不會被裂解或代謝，并使足夠濃度的PDC到達靶細胞，從而提高藥物殺滅腫瘤的效果。大多數(shù)連接體在系統(tǒng)中就開始被裂解，從血漿（血液）開始，然后是癌細胞的細胞外環(huán)境。連接區(qū)域常見的官能團大致可分為四類：酶可裂解（酯、酰胺和氨基甲酸酯）、酸可裂解（肼和碳酸鹽酯）、可還原二硫醚和不可裂解（硫醚、肟和三唑）。
現(xiàn)研PDC藥物中使用的細胞毒性化藥，如多柔比星（doxorubicin）、紫杉醇（paclitaxel）、吉西他濱（gemcitabine）和喜樹堿（camptothecin），是利用不同機制顯示細胞毒性的高度有效的藥物。
全球代表性PDC藥物研發(fā)的適應癥包含種類豐富，主要有食道腫瘤、腦瘤、轉移性非小細胞肺癌、胃腫瘤、卵巢腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胰腺腫瘤、晚期實體瘤等。國內(nèi)在研PDC藥物適應癥主要有復發(fā)性腫瘤、消化道癌、前列腺癌、肺癌、消化系統(tǒng)癌、乳腺癌等。由此看出PDC藥物適應癥種類繁多，未來市場規(guī)模龐大，行業(yè)發(fā)展前景較好[3]。
（四）靶向癌癥治療的多肽偶聯(lián)藥物
PDC具有與ADC相似的結構，但使用多肽部分優(yōu)先將藥物偶聯(lián)物靶向于腫瘤細胞，并通過在腫瘤部位或腫瘤內(nèi)釋放細胞毒性有效載荷來限制非靶向細胞毒性。
在藥物結合物中使用多肽作為載體分子有許多好處；與ADC相比，它們易于合成，并提供明確且具有成本效益的靶向治療。結構修飾可以很容易地引入，支持合理的藥物設計，以提高生物利用度、結合親和力和穩(wěn)定性。脂質(zhì)/脂肪酸的摻入增強了肽的親脂性，從而可以通過調(diào)節(jié)腫瘤滲透和細胞攝取來調(diào)整半衰期和生物利用度。多肽也適用于組合藥物發(fā)現(xiàn)，并支持候選結構的體外高通量篩選，以便識別具有最佳藥效學特性的多肽。此外，肽具有較低的固有免疫原性。
PDC中使用的肽分為兩類：細胞穿透肽（CPPs）和細胞靶向肽（CTPs）。具有穿透細胞歸巢肽的PDC通過非特異性機制進入細胞，而具有細胞靶向肽的PDC通過特異性結合腫瘤細胞表面的抗原或受體，以介導細胞毒性有效載荷進入腫瘤細胞。CPPs由于其低細胞特異性，這些類型的PDC的應用受到限制。相反，CTP表現(xiàn)出與單克隆抗體類似的作用，同時克服了單克隆抗體的某些缺點，因而得到廣泛應用。
Melflufen是一種高度親脂性的PDC，可快速被動地穿過細胞膜。一旦進入腫瘤細胞，Melflufen的氨肽酶結合域受氨肽酶和酯酶的作用，并釋放烷基化劑的有效載荷。在多發(fā)性骨髓瘤和其他腫瘤中表達的一系列氨基肽酶可介導水解裂解并快速釋放來自Melflufen的細胞毒性有效載荷，通過修飾DNA，觸發(fā)DNA斷裂、鏈內(nèi)和鏈間DNA交聯(lián)阻止細胞分裂并導致細胞死亡。
177Lu-dotatate是一種結合生長抑素類似物和放射性核素的放射治療靶向形式，通過螯合劑DOTA連接。生長抑素受體在80%以上的高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達，這為把生長抑素類似物作為歸巢肽的PDC提供了理想的靶點。
（五）PDC在癌癥中的臨床應用
目前只有兩種PDC被FDA批準用于臨床癌癥治療：Melflufen和177Lu-dotatate。
Melflufen與地塞米松聯(lián)合被批準用于治療重度復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者。FDA對Melflufen的加速批準是基于II期HORIZON研究的結果，該研究針對的是重度治療、耐藥和高危RRMM患者。Melflufen在總體人群中的總響應率（ORR）為29%，在三級難治性MM患者中的ORR為26%。Melfulfen在難治的耐多種藥物、高風險細胞遺傳學和/或髓外疾病的MM患者中有效。此外，III期OCEAN研究（NCT03151811）的結果表明，在RRMM患者中，與pomalidomide加地塞米松的標準治療相比，Melflufen加地塞米松的無進展生存期（PFS）更長。然而，最近melflufen因安全性原因被撤回。
177Lu-dotatate的批準是基于第三階段NETTER-1研究的結果，該研究表明，在轉移性中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中每8周給予177Lu-dotatate一次（總劑量為四次）聯(lián)合奧曲肽（LAR），與單獨使用LAR相比，在PFS、ORR和OS方面均有顯著優(yōu)勢。
目前正在臨床開發(fā)的兩種PDC靶向Sortilin1（SORT1）受體：TH1902和TH1904。SORT1受體在幾種惡性腫瘤中過表達，包括乳腺癌和卵巢癌。TH1902是一種具有多西紫杉醇有效載荷的PDC，它獲得了FDA的快速通道指定，用于治療對標準治療無效的sortilin陽性復發(fā)性晚期實體瘤患者。TH1902目前正在一期臨床試驗中進行研究，TH1904含有阿霉素有效載荷，目前正在進行臨床前研究。
臨床開發(fā)中的其他PDC包括與細胞毒性化療藥物（包括阿霉素和紫杉醇）相連的天然肽配體的合成類似物。到目前為止，這些PDC的結果好壞參半，這表明PDC的良好藥效特性轉化為改善患者臨床結果方面仍存在一些挑戰(zhàn)。
（六）PDC藥物的改進思路
影響藥物偶聯(lián)物療效的因素有幾個，包括靶受體的特異性、細胞攝取、偶聯(lián)物的半衰期、活性藥物或藥物代謝物的釋放以及藥物在靶位點的濃度。而活性藥物或藥物代謝物從結合物中的釋放取決于連接體。為了獲得更好的療效，使用PDC中選擇合適的Linker去解決以上問題是一項至關重要的思路。
多肽的化學修飾可以改善其成效性，比如肽訂合
多肽側鏈的氨基酸改造（如將L-氨基酸更替為D-氨基酸）
制劑優(yōu)化（如使用滲透促進劑和耐酸涂層）
多肽本身的化學修飾（如將多肽鏈PEG化或者鏈接脂肪鏈）
（七）PDC的未來發(fā)展方向
隨著支持新PDC模式開發(fā)的新技術的應用，多肽偶聯(lián)藥物作為治療癌癥的新領域?qū)⒗^續(xù)向前發(fā)展。
Affibodies（由58個氨基酸組成）和白蛋白結合域衍生親和蛋白（ADAPTs；由46個氨基酸組成）是兩類多肽，可折疊成穩(wěn)定的三螺旋束結構，并可設計為與多種靶結構選擇性高親和力結合，包括腫瘤細胞上的細胞表面受體。這些多肽非常有希望在未來的PDC中用作靶向單元，特別是由于它們具有典型的高親和力、易于生產(chǎn)以及控制藥物分子負載和空間排列的特征。
Bicycle-toxin conjugates（BTC）是另一種新形式。腫瘤歸巢部分是一種合成的bicycle肽（9–20個氨基酸），包括三個半胱氨酸殘基。與其他PDC一樣，BTC優(yōu)于ADC的優(yōu)點包括增強腫瘤穿透、快速外滲和較慢的腎臟清除。許多BTC處于早期臨床開發(fā)階段，BT5528包含一種雙環(huán)肽，該雙環(huán)肽通過可切割連接子連接MMAE靶向腫瘤抗原EphA2。針對表達EphA2的復發(fā)性晚期實體瘤患者的I/II期研究（NCT04180371）正在進行中。
樹狀多肽復合物是另一種很有前途的藥物遞送方式。樹狀大分子是可以包裹細胞毒性藥物的納米顆粒，它們由分支層構成的球狀分子組成。利用功能基團或肽序列對樹狀大分子表面進行修飾，靶向受體或其他細胞表面抗原，可用于制造靶向癌細胞的“智能納米�！薄�
自組裝PDC是PDC的一個新興子集，其中偶聯(lián)物能夠形成具有獨特物理化學性質(zhì)的納米結構。因此，自組裝PDC形成的藥物遞送載體，具有隨時間或由于特定刺激而分解的能力，以便釋放活性藥物。自組裝PDC有助于避免活性藥物過早降解和快速清除。例如，基于喜樹堿和紫杉醇的自組裝PDC具有高載藥量和優(yōu)異的穩(wěn)定性。自組裝PDC可通過增強滲透性和滯留效應，增強活性藥物在腫瘤部位的積累。
（八）小結
PDC作為一種新穎的治療方式，有可能克服ADC的某些局限性，然而最近melflufen被撤回表明PDC在臨床應用方面仍然存在許多挑戰(zhàn)。隨著更多創(chuàng)新方法的研究，期望出現(xiàn)更安全、更有效的腫瘤靶向PDC，為難治性癌癥患者帶來希望。
