在癌癥治療中，有三種靶向方法用于增強(qiáng)癌癥治療的特異性和抗腫瘤活性。靶向制劑可設(shè)計(jì)為抑制腫瘤細(xì)胞表達(dá)的蛋白質(zhì)，如受體或酶；另一種方法是使效應(yīng)分子（例如ADC、雙抗或CAR-T）與腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的分子結(jié)合，并協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞分裂，同時(shí)提供細(xì)胞毒性有效載荷或刺激腫瘤導(dǎo)向免疫反應(yīng)；第三種方法是使用多肽偶聯(lián)藥物（PDC），驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞中毒性有效載荷的富集。
目前臨床上使用的許多靶向藥物都是基于單克隆抗體，然而，ADC的治療應(yīng)用受到其理化和藥效學(xué)特性的多種限制。PDC把多肽作為腫瘤靶向載體具有許多優(yōu)點(diǎn)，與ADC相比，它們易于合成，結(jié)構(gòu)修飾可以很容易地引入，支持合理的藥物設(shè)計(jì)，以提高生物利用度、親和力和穩(wěn)定性。此外，多肽具有較低的免疫原性。
Melfulfen是目前已獲批的一種高度親脂性的PDC，它利用增加的氨基肽酶活性選擇性地增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞毒性烷化劑的釋放和濃度，目前應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。另外一種獲批的PDC是177Lu dotatate，一種結(jié)合生長抑素類似物和放射性核素的靶向放射治療形式，它被批準(zhǔn)用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
（一）偶聯(lián)藥物的結(jié)構(gòu)
為靶向給藥而開發(fā)的偶聯(lián)藥物通常由三種成分組成，所有這些成分都有助于藥物的整體生物療效和選擇性。載體部分包括在該結(jié)構(gòu)中，其靶向腫瘤特異性標(biāo)記物。除多肽外，還研究了一系列其他小分子和生物制劑，如天然蛋白質(zhì)、抗體、粘附體、設(shè)計(jì)的錨蛋白重復(fù)蛋白和適配體，以提供腫瘤選擇性。
載體分子與活性抗癌藥物相連，可誘導(dǎo)多種生物功能。目前，用于癌癥治療的藥物偶聯(lián)物主要包括介導(dǎo)細(xì)胞毒性的細(xì)胞毒性分子和放射性核素。連接靶向載體分子與效應(yīng)分子的共價(jià)連接子可以是可切割的或不可切割的。一旦偶聯(lián)藥物與腫瘤細(xì)胞結(jié)合進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，可切割的連接子就能夠控制有效載荷的藥物釋放�？汕懈罨虿豢汕懈钸B接子的選擇取決于靶向治療的設(shè)計(jì)和作用機(jī)制的要求。
（二）PDC藥物背景
多肽偶聯(lián)藥物（PDC）由靶向肽、細(xì)胞毒性藥物和連接子(Linker)三部分構(gòu)成，是將靶向肽作為靶向給藥載體，與毒性藥物分子共價(jià)偶聯(lián)，來增強(qiáng)藥物的靶向性，其中連接子的選擇對(duì)于PDC藥物能否穩(wěn)定達(dá)到靶向部位具有重要的影響。PDC的目標(biāo)是為了提高化療藥物的療效，克服化療藥物的循環(huán)半衰期短和脫靶副作用的挑戰(zhàn)[1]。
（三）PDC藥物的設(shè)計(jì)原則
PDC中的靶向多肽種類較多，一般可以分為兩大類，分別為細(xì)胞靶向肽和細(xì)胞穿透肽，常見的細(xì)胞穿透肽有Pep-1、Pentratin、PepFact14、Transportan；常見的細(xì)胞靶向肽有PEGA、生長激素抑制素類似物、蛙皮素類似物、RGD肽類等[2]。
選擇連接體（Linker）是為了允許足夠的循環(huán)時(shí)間，使藥物到達(dá)其目標(biāo)細(xì)胞。因此，PDC應(yīng)足夠穩(wěn)定，使肽、連接物和藥物在到達(dá)靶細(xì)胞之前不會(huì)被裂解或代謝，并使足夠濃度的PDC到達(dá)靶細(xì)胞，從而提高藥物殺滅腫瘤的效果。大多數(shù)連接體在系統(tǒng)中就開始被裂解，從血漿（血液）開始，然后是癌細(xì)胞的細(xì)胞外環(huán)境。連接區(qū)域常見的官能團(tuán)大致可分為四類：酶可裂解（酯、酰胺和氨基甲酸酯）、酸可裂解（肼和碳酸鹽酯）、可還原二硫醚和不可裂解（硫醚、肟和三唑）。
現(xiàn)研PDC藥物中使用的細(xì)胞毒性化藥，如多柔比星（doxorubicin）、紫杉醇（paclitaxel）、吉西他濱（gemcitabine）和喜樹堿（camptothecin），是利用不同機(jī)制顯示細(xì)胞毒性的高度有效的藥物。
全球代表性PDC藥物研發(fā)的適應(yīng)癥包含種類豐富，主要有食道腫瘤、腦瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、胃腫瘤、卵巢腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胰腺腫瘤、晚期實(shí)體瘤等。國內(nèi)在研PDC藥物適應(yīng)癥主要有復(fù)發(fā)性腫瘤、消化道癌、前列腺癌、肺癌、消化系統(tǒng)癌、乳腺癌等。由此看出PDC藥物適應(yīng)癥種類繁多，未來市場(chǎng)規(guī)模龐大，行業(yè)發(fā)展前景較好[3]。
（四）靶向癌癥治療的多肽偶聯(lián)藥物
PDC具有與ADC相似的結(jié)構(gòu)，但使用多肽部分優(yōu)先將藥物偶聯(lián)物靶向于腫瘤細(xì)胞，并通過在腫瘤部位或腫瘤內(nèi)釋放細(xì)胞毒性有效載荷來限制非靶向細(xì)胞毒性。
在藥物結(jié)合物中使用多肽作為載體分子有許多好處；與ADC相比，它們易于合成，并提供明確且具有成本效益的靶向治療。結(jié)構(gòu)修飾可以很容易地引入，支持合理的藥物設(shè)計(jì)，以提高生物利用度、結(jié)合親和力和穩(wěn)定性。脂質(zhì)/脂肪酸的摻入增強(qiáng)了肽的親脂性，從而可以通過調(diào)節(jié)腫瘤滲透和細(xì)胞攝取來調(diào)整半衰期和生物利用度。多肽也適用于組合藥物發(fā)現(xiàn)，并支持候選結(jié)構(gòu)的體外高通量篩選，以便識(shí)別具有最佳藥效學(xué)特性的多肽。此外，肽具有較低的固有免疫原性。
PDC中使用的肽分為兩類：細(xì)胞穿透肽（CPPs）和細(xì)胞靶向肽（CTPs）。具有穿透細(xì)胞歸巢肽的PDC通過非特異性機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞，而具有細(xì)胞靶向肽的PDC通過特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原或受體，以介導(dǎo)細(xì)胞毒性有效載荷進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。CPPs由于其低細(xì)胞特異性，這些類型的PDC的應(yīng)用受到限制。相反，CTP表現(xiàn)出與單克隆抗體類似的作用，同時(shí)克服了單克隆抗體的某些缺點(diǎn)，因而得到廣泛應(yīng)用。
Melflufen是一種高度親脂性的PDC，可快速被動(dòng)地穿過細(xì)胞膜。一旦進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，Melflufen的氨肽酶結(jié)合域受氨肽酶和酯酶的作用，并釋放烷基化劑的有效載荷。在多發(fā)性骨髓瘤和其他腫瘤中表達(dá)的一系列氨基肽酶可介導(dǎo)水解裂解并快速釋放來自Melflufen的細(xì)胞毒性有效載荷，通過修飾DNA，觸發(fā)DNA斷裂、鏈內(nèi)和鏈間DNA交聯(lián)阻止細(xì)胞分裂并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
177Lu-dotatate是一種結(jié)合生長抑素類似物和放射性核素的放射治療靶向形式，通過螯合劑DOTA連接。生長抑素受體在80%以上的高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達(dá)，這為把生長抑素類似物作為歸巢肽的PDC提供了理想的靶點(diǎn)。
（五）PDC在癌癥中的臨床應(yīng)用
目前只有兩種PDC被FDA批準(zhǔn)用于臨床癌癥治療：Melflufen和177Lu-dotatate。
Melflufen與地塞米松聯(lián)合被批準(zhǔn)用于治療重度復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者。FDA對(duì)Melflufen的加速批準(zhǔn)是基于II期HORIZON研究的結(jié)果，該研究針對(duì)的是重度治療、耐藥和高危RRMM患者。Melflufen在總體人群中的總響應(yīng)率（ORR）為29%，在三級(jí)難治性MM患者中的ORR為26%。Melfulfen在難治的耐多種藥物、高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)和/或髓外疾病的MM患者中有效。此外，III期OCEAN研究（NCT03151811）的結(jié)果表明，在RRMM患者中，與pomalidomide加地塞米松的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Melflufen加地塞米松的無進(jìn)展生存期（PFS）更長。然而，最近melflufen因安全性原因被撤回。
177Lu-dotatate的批準(zhǔn)是基于第三階段NETTER-1研究的結(jié)果，該研究表明，在轉(zhuǎn)移性中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中每8周給予177Lu-dotatate一次（總劑量為四次）聯(lián)合奧曲肽（LAR），與單獨(dú)使用LAR相比，在PFS、ORR和OS方面均有顯著優(yōu)勢(shì)。
目前正在臨床開發(fā)的兩種PDC靶向Sortilin1（SORT1）受體：TH1902和TH1904。SORT1受體在幾種惡性腫瘤中過表達(dá)，包括乳腺癌和卵巢癌。TH1902是一種具有多西紫杉醇有效載荷的PDC，它獲得了FDA的快速通道指定，用于治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效的sortilin陽性復(fù)發(fā)性晚期實(shí)體瘤患者。TH1902目前正在一期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，TH1904含有阿霉素有效載荷，目前正在進(jìn)行臨床前研究。
臨床開發(fā)中的其他PDC包括與細(xì)胞毒性化療藥物（包括阿霉素和紫杉醇）相連的天然肽配體的合成類似物。到目前為止，這些PDC的結(jié)果好壞參半，這表明PDC的良好藥效特性轉(zhuǎn)化為改善患者臨床結(jié)果方面仍存在一些挑戰(zhàn)。
（六）PDC藥物的改進(jìn)思路
影響藥物偶聯(lián)物療效的因素有幾個(gè)，包括靶受體的特異性、細(xì)胞攝取、偶聯(lián)物的半衰期、活性藥物或藥物代謝物的釋放以及藥物在靶位點(diǎn)的濃度。而活性藥物或藥物代謝物從結(jié)合物中的釋放取決于連接體。為了獲得更好的療效，使用PDC中選擇合適的Linker去解決以上問題是一項(xiàng)至關(guān)重要的思路。
多肽的化學(xué)修飾可以改善其成效性，比如肽訂合
多肽側(cè)鏈的氨基酸改造（如將L-氨基酸更替為D-氨基酸）
制劑優(yōu)化（如使用滲透促進(jìn)劑和耐酸涂層）
多肽本身的化學(xué)修飾（如將多肽鏈PEG化或者鏈接脂肪鏈）
（七）PDC的未來發(fā)展方向
隨著支持新PDC模式開發(fā)的新技術(shù)的應(yīng)用，多肽偶聯(lián)藥物作為治療癌癥的新領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)向前發(fā)展。
Affibodies（由58個(gè)氨基酸組成）和白蛋白結(jié)合域衍生親和蛋白（ADAPTs；由46個(gè)氨基酸組成）是兩類多肽，可折疊成穩(wěn)定的三螺旋束結(jié)構(gòu)，并可設(shè)計(jì)為與多種靶結(jié)構(gòu)選擇性高親和力結(jié)合，包括腫瘤細(xì)胞上的細(xì)胞表面受體。這些多肽非常有希望在未來的PDC中用作靶向單元，特別是由于它們具有典型的高親和力、易于生產(chǎn)以及控制藥物分子負(fù)載和空間排列的特征。
Bicycle-toxin conjugates（BTC）是另一種新形式。腫瘤歸巢部分是一種合成的bicycle肽（9–20個(gè)氨基酸），包括三個(gè)半胱氨酸殘基。與其他PDC一樣，BTC優(yōu)于ADC的優(yōu)點(diǎn)包括增強(qiáng)腫瘤穿透、快速外滲和較慢的腎臟清除。許多BTC處于早期臨床開發(fā)階段，BT5528包含一種雙環(huán)肽，該雙環(huán)肽通過可切割連接子連接MMAE靶向腫瘤抗原EphA2。針對(duì)表達(dá)EphA2的復(fù)發(fā)性晚期實(shí)體瘤患者的I/II期研究（NCT04180371）正在進(jìn)行中。
樹狀多肽復(fù)合物是另一種很有前途的藥物遞送方式。樹狀大分子是可以包裹細(xì)胞毒性藥物的納米顆粒，它們由分支層構(gòu)成的球狀分子組成。利用功能基團(tuán)或肽序列對(duì)樹狀大分子表面進(jìn)行修飾，靶向受體或其他細(xì)胞表面抗原，可用于制造靶向癌細(xì)胞的“智能納米粒”。
自組裝PDC是PDC的一個(gè)新興子集，其中偶聯(lián)物能夠形成具有獨(dú)特物理化學(xué)性質(zhì)的納米結(jié)構(gòu)。因此，自組裝PDC形成的藥物遞送載體，具有隨時(shí)間或由于特定刺激而分解的能力，以便釋放活性藥物。自組裝PDC有助于避免活性藥物過早降解和快速清除。例如，基于喜樹堿和紫杉醇的自組裝PDC具有高載藥量和優(yōu)異的穩(wěn)定性。自組裝PDC可通過增強(qiáng)滲透性和滯留效應(yīng)，增強(qiáng)活性藥物在腫瘤部位的積累。
（八）小結(jié)
PDC作為一種新穎的治療方式，有可能克服ADC的某些局限性，然而最近melflufen被撤回表明PDC在臨床應(yīng)用方面仍然存在許多挑戰(zhàn)。隨著更多創(chuàng)新方法的研究，期望出現(xiàn)更安全、更有效的腫瘤靶向PDC，為難治性癌癥患者帶來希望。
